保健食品相关的原料范围界定和注册管理研究

　　摘要：本文通过对我国保健食品的注册管理概况进行分析，整理出保健食品原料、按照传统既是食品又是中药材物质、新食品原料的相关介绍，并研究了保健食品的注册及备案管理方式，以及其注册相关的技术要求。对保健食品的原料及功能范围进行了小结，并探讨了对中药非处方药上市申请的可借鉴经验。

　　关键词：保健食品原料;新食品原料;保健功能范围;中药非处方药

　　保健食品的注册管理及技术要求与中药非处方药有相似之处，例如处方组成中含有中药材，保健功能或适应证类型可能存在一定范围的重叠。目前中药非处方药注册申报的相关政策尚未出台，本文以政策研究为目的，对保健食品原料和功能范围进行了梳理总结，以帮助了解保健食品处方组成的原则和相应的申报途径，中药材在保健食品中的应用情况，以及允许保健食品标明的保健功能范围等，旨在为中药非处方药上市申请的相关政策的制订提供一定的参考。

　　1　保健食品注册管理概况

　　根据《保健食品原料目录与保健功能目录管理办法》[1](简称《目录管理办法》)可知，通过建立开放多元的保健食品目录管理制度，以“保健食品原料目录”(简称原料目录)和“允许保健食品声称的保健功能目录”(简称功能目录)为抓手，实现保健食品注册备案的双轨制管理。功能目录规定了允许保健食品声称的保健功能范围，原料目录界定了注册与备案的通道，纳入原料目录的，可以直接备案。对纳入目录的原料和保健功能，设置了再评价和退出机制;对于最新研究发现有风险、科学共识有变化的，可以及时启动目录的调整程序。原料目录和功能目录将成熟一个、发布一个。随着目录不断扩大，备案产品增多、注册产品减少，生产企业和监管部门的制度成本也会降低。

　　《目录管理办法》规定，除维生素、矿物质等营养物质外，纳入保健食品原料目录的原料应当符合下列要求：一是具有国内外食用历史，原料安全性确切，在批准注册的保健食品中已经使用;二是原料对应的功效已经纳入现行的保健功能目录;三是原料及其用量范围、对应的功效、生产工艺、检测方法等产品技术要求可以实现标准化管理，确保依据目录备案的产品质量一致性。

　　《目录管理办法》规定，存在食用安全风险以及原料安全性不确切的、无法制订技术要求进行标准化管理和不具备工业化大生产条件的、法律法规以及国务院有关部门禁止食用或者不符合生态环境和资源法律法规要求等其他禁止纳入情形的，不得列入保健食品原料目录。　　保健食品原料目录的制订、按照传统既是食品又是中药材物质目录的制订、新食品原料(原名称为新资源食品)的审查等工作应当相互衔接。

　　2　保健食品原料、按照传统既是食品又是中药材物质、新食品原料相关介绍

　　2.1　保健食品原料

　　依据2002年卫生部发布的《卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知》[2]及相关说明文件[3]可知，保健食品处方组成应遵循的原则为：申报保健食品中含有动植物物品(或原料)的，动植物物品(或原料)总个数不得超过14个。如使用《既是食品又是药品的物品名单》之外的动植物物品(或原料)，个数不得超过4个;使用《既是食品又是药品的物品名单》和《可用于保健食品的物品名单》之外的动植物物品(或原料)，个数不得超过1个，且该物品(或原料)应参照《食品安全性毒理学评价程序》(GB15193.1)进行毒理学评价。以普通食品作为原料生产保健食品的，不受本条规定的限制。

　　保健食品原料目录可参考《可用于保健食品的物品名单》(共114种中药材)和《保健食品禁用物品名单》(共59种毒性中药材)。根据国家卫健委2014年发布的《按照传统既是食品又是中药材物质目录管理办法(征求意见稿)》[4]，《可用于保健食品的物品名单》中5种药材(人参、当归、玫瑰花、姜黄、荜茇)收录于《按照传统既是食品又是中药材物质目录(征求意见稿)》，可用于生产普通食品。

　　《可用于保健食品的物品名单》所列物品仅限用于保健食品，不得作为普通食品原料生产经营。如需开发《可用于保健食品的物品名单》中的物品用于普通食品生产，应当按照《新食品原料安全性审查管理办法》[5]及其修订条款[6]规定的程序申报批准。

　　此外，营养素补充剂原料有相关的规定。国家药监局、国家卫健委、国家中医药管理局于2016年联合发布了《保健食品原料目录(一)》和《允许保健食品声称的保健功能目录(一)》[7]。该文件列出了营养素补充剂原料目录及营养素补充剂保健功能目录。以营养素“钙”为例，列出了化合物名称(例如碳酸钙、醋酸钙、氯化钙等)、每个化合物对应的标准依据(一般执行相应的国家标准)、适用范围、功效成分(以Ca计，mg)、适宜人群(划分了不同年龄段人群，以及特殊人群例如孕妇、乳母)、每日用量最低值、每日用量最高值、功效(补充钙)。

　　营养素补充剂的保健功能为补充维生素、矿物质。国家市场监督管理总局于2019年就《营养素补充剂保健食品原料目录》和《允许营养素补充剂保健食品声称的保健功能目录》发布了征求意见公告[8]，对2016年发布的《保健食品原料目录(一)》和《允许保健食品声称的保健功能目录(一)》进行了修订。

　　2.2　按照传统既是食品又是中药材物质

　　依据2002年卫生部发布的《卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知》可知，《既是食品又是药品的物品名单》共包括87种中药材。

　　根据国家卫健委2014年发布的《按照传统既是食品又是中药材物质目录(征求意见稿)》(简称“药食两用目录”)可知，在2002年发布的《既是食品又是药品的物品名单》基础上进行了修订和完善，保持原87种(征求意见稿的目录将槐花、槐米算作1种物质，故新目录为86种)以外，新增14种(人参、山银花、芫荽、玫瑰花、松花粉、粉葛、布渣叶、夏枯草、当归、山柰、西红花、草果、姜黄、荜茇)。后续不定期分批对按照传统既是食品又是中药材物质的新增品种进行公示。

　　“药食两用目录”中的物质一般包括下列信息：中文名、拉丁学名、所属科名、使用部分。必要时，标注使用的限制条件。利用“药食两用目录”以外的物质作为食品原料从事食品生产经营的，应当按照《新食品原料安全性审查管理办法》有关规定进行安全性审查，符合要求的，作为新食品原料予以公布，并在“药食两用目录”修订时酌情纳入。

　　2.3　新食品原料(原名称为新资源食品)

　　2016年，国家卫健委对新食品原料(81种)、普通食品(42种)，及可用于食品的菌种名单进行了汇总[9]。后续不定期分批对新食品原料的新增品种进行公示。　　按照《新食品原料安全性审查管理办法》及其修订条款可知，国家卫健委新食品原料技术审评机构负责新食品原料安全性技术审查。依照《新食品原料申报与受理规定》和《新食品原料安全性审查规程》[10]进行审查。

　　3　保健食品注册及备案管理

　　依据国家药监局2016年发布的《保健食品注册与备案管理办法》[11]，保健食品的注册审批方面制订了《保健食品注册审评审批工作细则(2016年版)》[12]、《保健食品注册申请服务指南(2016年版)》[13]等;保健食品的备案管理方面制订了《保健食品备案工作指南(试行)》[14]，要求提供保健食品产品说明书、保健食品产品技术要求(质量标准)、功效成分或标志性成分检测/稳定性检验报告、卫生学检验报告。

　　《保健食品注册与备案管理办法》规定应注册的保健食品，一是使用保健食品原料目录以外原料的保健食品;二是首次进口的保健食品(属于补充维生素、矿物质等营养物质的保健食品除外)。同时，《保健食品注册与备案管理办法》规定应备案的保健食品，一是使用的原料已经列入保健食品原料目录的保健食品;二是首次进口的属于补充维生素、矿物质等营养物质的保健食品。《保健食品备案产品可用辅料及其使用规定(2019年版)》[15]，列出了196种可用辅料，执行标准大多为国家食品标准或药典标准。

　　4　保健食品注册相关的技术要求

　　原依据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)[16]进行保健食品的功能评价、安全性评价，以及功效成分及卫生指标检验。2018年国家卫健委发布了该文件失效的公告[17]。现依据《保健食品注册审评审批工作细则(2016年版)》等文件对保健食品的安全性、保健功能、产品技术要求等进行评估。

　　4.1　安全性评价

　　2020年国家市场监督管理总局发布的《保健食品及其原料安全性毒理学检验与评价技术指导原则(2020年版)》[18]显示，从保健食品原料是否来源于相关的原料目录，及是否采用传统生产工艺两方面进行考虑，对毒理学试验分情况要求。

　　4.1.1　普通食品、新食品原料、按照传统既是食品又是中药材物质目录内的物质、保健食品原料目录内的物质　以普通食品、新食品原料、按照传统既是食品又是中药材目录内的物质、保健食品原料目录内的物质为原料，仅采用物理粉碎或水提等传统食品生产工艺生产，食用方法与传统食用方法相同，且原料推荐食用量为常规用量或符合国家相关食品用量规定的保健食品，一般可不开展毒性试验。

　　4.1.2　常规工艺生产的保健食品　以使用依据符合保健食品原料管理有关规定的物品为原料，采用常规工艺生产的保健食品，应当至少进行急性经口毒性试验、三项遗传毒性试验(试验组合遵循原核细胞与真核细胞、体内与体外试验相结合的原则)、28d经口毒性试验。根据试验结果决定是否增加90d经口毒性试验、致畸试验、生殖毒性试验、慢性毒性、致癌试验及代谢试验。

　　4.1.3　非传统工艺生产的保健食品　采用导致物质基础发生重大改变等非传统工艺生产的保健食品，应进行急性经口毒性试验、三项遗传毒性试验、90d经口毒性试验和致畸试验，必要时开展其他毒性试验。给出了各毒理学试验结果的判定标准。

　　4.2　保健功能评价

　　2019年国家市场监督管理总局发布了《征求调整保健食品保健功能意见》[19]，对保健食品的保健功能进行了调整、取消，并确定了待研究论证(保留或取消)的功能。

　　4.2.1　首批拟调整功能声称表述的保健功能18项　有助于增强免疫力、缓解体力疲劳、有助于抗氧化、有助于促进骨健康、有助于润肠通便、有助于调节肠道菌群、有助于消化、辅助保护胃黏膜、耐缺氧、有助于调节体脂(原功能名称为减肥)、有助于改善黄褐斑、有助于改善痤疮、有助于改善皮肤水分状况、辅助改善记忆、清咽润喉、改善缺铁性贫血、缓解视觉疲劳、有助于改善睡眠。

　　4.2.2　拟取消的保健功能21项

　　①拟取消的现有审评审批范围内的保健功能3项：美容(改善皮肤油分)/改善皮肤油分、促进生长发育/改善生长发育、促进泌乳。　　②拟取消的过往历史时期曾批准过但现已不再受理审评审批的保健功能18项：(辅助)抑制肿瘤、抗突变、改善性功能、单项调节免疫、单项调节血脂、改善微循环、美容(丰乳)、预防脂溢性脱发、促进肠蠕动、阻断N-亚硝基化合物的合成、防龋护齿、促进头发生长、升高白细胞、预防青少年近视、改善皮肤酸碱度、减少皮脂腺分泌、减少皱纹、皮肤美容(减轻紫外线皮肤的损伤)。

　　4.2.3　有待进一步研究论证(保留或取消)的保健功能6项　辅助降血脂、辅助降血糖、辅助降血压、对化学性肝损伤有辅助保护功能、对辐射危害有辅助保护功能、促进排铅。

　　4.3　生产工艺评价

　　生产工艺的评价包括：　　①剂型、规格的合理性。　　②辅料及用量的合理性。　　③主要生产工序和关键工艺参数。

　　④3批中试及以上生产规模样品的生产验证数据及自检报告。　　⑤首次进口产品的小试、中试工艺研究资料完整的，应提供至少3批规模化产品生产验证数据及自检报告;小试、中试工艺研究资料缺失或不完整的，应提供国外生产厂商出具的10批次以上规模化产品生产验证报告及自检报告。　　⑥无适用的国家标准、地方标准、行业标准的原料，应提供详细的制备工艺、工艺说明及工艺合理性依据。　　⑦产品及原料生产过程中使用的加工助剂应符合GB2760及相关规定。

　　5　结语

　　5.1　保健食品原料及功能范围小结

　　5.1.1　申报保健食品的前提条件　保健食品只可在允许保健食品声称的保健功能范围内申报注册或备案。

　　5.1.2　保健食品处方组成及相应的申报途径　保健食品处方组成应符合一定的原则。处方组成均收录于保健食品原料目录和/或属于食品范围(包括按照传统既是食品又是中药材物质、新食品原料、普通食品)的，可直接备案。处方组成在满足组方原则的前提下，不限于保健食品原料目录和食品范围的，需进行注册申报。保健食品原料目录包括《可用于保健食品的物品名单》(共114种中药材)及《营养素补充剂保健食品原料目录(征求意见稿)》[原名称为《保健食品原料目录(一)》]。

　　5.1.3　中药材在保健食品中的应用情况

　　①被划入食品范围，收录于《按照传统既是食品又是中药材物质目录(征求意见稿)》(原名称为《既是食品又是药品的物品名单》)，共101种中药材。　　②被划入保健食品范围，收录于《可用于保健食品的物品名单》共114种中药材，后续其中5种中药材被划入食品范围。故《可用于保健食品的物品名单》的114种中药材，现有109种中药材为保健食品原料，5种中药材为食品。　　③被划入不可用于保健食品的范围，收录于《保健食品禁用物品名单》，共59种毒性中药材。

　　5.1.4　允许保健食品声称的保健功能范围　征求意见中，首批拟调整功能声称表述的保健功能18项，拟取消的保健功能21项，有待进一步研究论证(保留或取消)的保健功能6项。

　　5.1.5　保健食品原料及功能范围的持续完善　保健食品原料、按照传统既是食品又是中药材物质、新食品原料、普通食品、允许保健食品声称的保健功能范围均持续进行新增、修订和完善的工作。

　　5.1.6　保健食品注册相关的监管部门　原国家卫生部负责制订保健食品原料范围、功能范围及毒理学、卫生学理化检验规范。根据近年相关政策文件可知，目前保健食品的注册管理主要由国家市场监督管理总局进行监管。

　　国家药监局负责保健食品注册及进口保健食品备案。所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责国产保健食品的备案。　国家卫健委新食品原料技术审评机构负责新食品原料安全性技术审查。国家卫健委、国家市场监督管理总局共同制订按照传统既是食品又是中药材的物质目录。

　　国家市场监督管理总局制订保健食品的保健功能目录、毒理学评价程序、卫生学理化检验规范。并制订特殊食品(例如辅酶Q10、营养素补充剂、保健食品用菌)相关的原料目录、功能目录、技术要求等。

　　5.1.7　建议采用创新的保健食品质量控制技术　由于保健食品处方大量使用了国家许可的中药材，建议保健食品的原料、中间体和成品采用统一化色谱条件即原料、中间体和成品指纹图谱的检测色谱条件保持一致。从原料、中间体到最终产品的功效成分的转移控制可使用定量指纹图谱来完成，不仅简化了检测所用时间，同时提高了产品质量标准。建议建立标准制剂控制模式和采用定量指纹图谱来实现对原料、中间体和成品的系统质量控制。推荐使用【中药主组分一致性数字化评价系统3.0】软件[22-26]，在质量标准上采用先进可靠技术，保证产品质量的稳定均一。

　　5.2对新处方组成的中药非处方药上市申请的启示

　　中药非处方药上市注册情形之一有可能为“新处方组成的中药非处方药”。如中药非处方药存在这种类型的上市注册情形，则有以下建议：

　　5.2.1　功效(适应证)范围　建议限定中药非处方药的功效(适应证)范围，可考虑结合现行的非处方药相关政策、澳大利亚登记药品及日本非处方药的适应证范围进一步进行分析研究。中药非处方药的功效(适应证)范围理论上可能与保健食品的功能范围(18项，另有6项待定)较为接近，难以进行区分。中药非处方药和保健食品分别有对应的申报体系，互不影响，符合要求的原料按原则组方后可作为保健食品或中药非处方药分别进行申报。5.2.2　处方药味范围　保健食品的原料范围，包括按照传统既是食品又是中药材物质、可用于保健食品的物品，约215种。中药非处方药上市申请可能情形之一“新处方组成的中药非处方药”的处方药味范围可考虑参考保健食品的原料范围。

　　医药论文投稿刊物：中国处方药(双月刊)创刊于2002年，由国家食品药品监督管理局、南方医药经济研究所主办。本刊属综合性医药卫生学术期刊。

　　5.2.3辅料、药包材范围　辅料、药包材建议选用原料药、药用辅料和药包材登记信息公示网页中显示“与制剂共同审评审批结果”标记为“A”的产品，即选用已批准在上市制剂使用的辅料、包材[27]。5.2.4　组方原则　“新处方组成的中药非处方药”的组方原则可考虑为中医药理论指导下组方，不含配伍禁忌药材。5.2.5　相关技术要求　可考虑放宽非临床有效性研究的要求，并将人用经验及临床试验数据作为支持性证据，关注工艺、剂型、日服处方量、处方药味及药味用量比例、用法用量、适应证等方面与人用经验的一致性。

　　参考文献

　　[1]国家食品药品监督管理局.保健食品原料目录与保健功能目录管理办法(国家市场监督管理总局令第13号)[EB/OL].(2019-08-20)[2020-11-02].gkml.samr.gov.cn/nsjg/fgs/201908/t20190820_306117.html.

　　[2]国家卫生健康委员会.卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知(卫法监发[2002]51号)[EB/OL].

　　作者：孙昱1，孙国祥2*，李焕德3