郑州大学学报·医学版杂志投稿格式参考范文：衰老的表现、原因及预防

　　2020 年第七次全国人口普查数据表明，我国老龄化率已达 11.23%，老龄化速度快于人口增长速度，人口结构已发生巨大转变。老龄化带来的健康问题已成为全球公共卫生领域面临的重大挑战。本文将从衰老的表现、原因及预防等方面出发，总结衰老相关重点领域的研究进展。

　　1. 衰老的生物标志物

　　2023 年中国衰老标志物联合体召开的研讨会指出，作为衡量生物体衰老程度的关键指标，衰老的生物标志物必须具备三大特征，即系统性、特异性和可用性。系统性指衰老涉及每一个器官，涵盖多个生物学过程，一个器官的变化可能会引起系统的变化，因此标志物应能够反映这种随年龄变化的系统性变化。特异性指衰老是一个异质性的过程，同一个体的不同器官和不同个体衰老速度并不相同，标志物应能捕捉到相关器官的独特衰老信号，准确指向特定的衰老机制或生理过程。可用性指衰老是一个逐渐发展的过程，相关研究多为纵向研究，因此选择标志物时应考虑简便、可靠，利于应用。与会专家提出衰老生物标志物的三个维度，即细胞、器官 / 系统和生物个体，并通过对脑、血管、肝脏等的研究，概括出衰老标志物的六大分类，包括生理学特征、影像学特征、组织学特征、细胞改变、分子改变和体液分泌因子。这些分类涵盖了从宏观到微观、从生理到分子层面的多种变化。

　　细胞衰老的标志物：细胞衰老是一个渐进的过程，表现为细胞周期阻滞。1995 年 Dimri 等偶然发现衰老细胞表达一种 β - 半乳糖苷酶(β -galactosidase，β -Gal)，并提出这种酶可作为一种可能的衰老生物标志物。2013 年 Carnero 指出 DNA 损伤信号、分泌型蛋白和衰老相关 β - 半乳糖苷酶(senescence - associated β - galactosidase;SA - β - Gal)活性的增加，细胞和细胞核形态、异染色质压实和 DNA 甲基化的变化，蛋白质翻译后修饰(氧化、糖基化、乙酰化、泛素化等)的变化以及蛋白质降解的变化等可作为细胞衰老标志物。2022 年 Demaria 团队系统总结出细胞衰老的十大标志物，即表观遗传变化、遗传不稳定、端粒缩短、核体疾病、细胞周期停滞、线粒体功能障碍、蛋白质抑制应激、代谢失调、异常信号通路以及衰老相关分泌表型(senescence - associated secretory phenotype，SASP)。

　　器官 / 系统衰老的标志物：器官 / 系统衰老表现为生理机能减退及疾病易感性增加，常引发多种衰老相关疾病。各器官 / 系统衰老的生物学过程并不同步。Bao 等详细阐述了人体多种器官 / 系统衰老过程中的生理和分子变化。这些发现从器官 / 系统水平揭示了衰老机制的多维度复杂性。

　　生物个体衰老的标志物：个体的实足年龄是指按出生日期计算的年龄，生物学年龄则是由反映遗传、营养或行为等方面的衰老生物标志物推算获得，是一个衡量个体衰老水平的指标，生物年龄增长是个体衰老的表现。Liu 等基于中国人口数据，使用两种最新的算法 Klemera - Doubal 方法和马氏距离，开发了两种复合老龄化指标(KDM 生物学年龄和生理失调)，两指标对寿命的预测能力均较好。衰老是个复杂的过程，涉及细胞、组织、生物体等多水平的改变，衰老时钟预测模型作为一个综合性指标，也可以用于生物学年龄的预测，包括表观基因组时钟、转录组时钟、蛋白组时钟、代谢组时钟、节律时钟、长寿时钟等。研究表明利用多个器官的转录组学数据构建的衰老时钟，对生物学年龄的预测能力较好。

　　2. 衰老相关疾病

　　心血管疾病：衰老是心血管疾病的危险因素之一。杨继等对 1990 年至 2019 年中国心血管疾病的分析结果显示，2019 年中国心血管疾病总体发病率随着年龄升高呈上升趋势，在 95 岁及以上年龄组达到最高值。Moturi 等指出衰老与动脉粥样硬化、心肌梗死、房颤、非缺血性心肌病等心血管疾病有关。衰老过程中发生的心肌细胞衰老和重构、活性氧生成增加、慢性低度炎症加剧会导致心脏功能减退、线粒体功能障碍及血管系统微环境的改变，进而引发心血管疾病。未来需要结合更多临床数据进一步佐证衰老与心血管疾病的关系。

　　神经退行性疾病：神经退行性疾病是一类以神经系统功能逐渐衰退为特征的病症。在机体衰老过程中，一方面脑体积缩小、神经递质水平下降、神经元连接减少等生理性变化会削弱神经系统的功能;另一方面许多病理过程，如基因表达异常、细胞代谢转变以及免疫炎症加剧等，也加剧了神经系统功能的衰退。衰老引发的神经炎症被认为是驱动阿尔茨海默病发生和进展的关键因素之一，持续的神经炎症会促进神经退行性变化，导致记忆力丧失、认知障碍等结局。目前，类脑器官研究打破了在神经退行性疾病研究中使用传统动物或细胞模型的局限性，为衰老与神经退行性疾病的相关研究开辟了新途径，但仍面临成熟度受限、高度异质性等挑战。

　　自身免疫性疾病：近期研究表明，诸如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、巨细胞动脉炎等自身免疫性疾病与年龄增长关系密切。SASP 能够激活 T 细胞和 B 细胞，从而加剧自身免疫反应的发生。免疫系统的老化也会导致免疫功能异常，Liu 等发现衰老的 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等免疫细胞功能会减弱或失调，从而增加了老年人自身免疫性疾病的易感性。然而由于自身免疫性疾病机制复杂以及实验技术不足，目前衰老与自身免疫性疾病的相关研究较少。

　　其他疾病：随着人口老龄化的加速，糖尿病、白内障、骨质疏松、骨骼肌减少等老年常见疾病患病率快速上升。当前学术界认为，2 型糖尿病的病理机制与衰老过程存在诸多交集，包括但不限于非感染性炎症反应的加剧、生物大分子损伤的累积以及干细胞功能的减退。衰老的骨髓间充质干细胞导致的骨质生成不足以及 SASP 导致的破骨细胞增加是骨质疏松的主要原因。虽然部分疾病的研究方法较为成熟，但目前的研究结果尚不能满足临床治疗的需求。

　　3. 衰老影响因素

　　遗传因素：Kaplanis 等对数百万个家系进行了分析，估计的长寿遗传力为 16%。Melzer 等估计了常见年龄相关疾病的遗传力，髋关节骨关节炎为 68%，阿尔茨海默病为 58% - 79%，心血管疾病为 45% - 69%。早衰症是一类罕见的人类遗传性疾病，以儿童早衰症(Hutchinson - Gilford progeria syndrome，HGPS)为主，主要由编码 A 型核纤层蛋白相关基因突变所致，患者具有单一、明显的遗传缺陷，表现为发病早、衰老症状严重和受影响的组织范围广。

　　环境因素：持续长期的环境暴露会导致炎症和疾病，同样也会导致衰老。首先，环境污染中的有害物质，如空气中的 PM2.5、PM10、烟尘、二手烟、粉尘以及职业接触中的杀虫剂和其他化学物质，会加速免疫系统的老化，进而推动机体系统性老化。其次，环境污染还包括噪声、电离辐射、红外线、紫外线、激光等物理性因素，这些因素也会对人体的衰老产生影响。比如紫外线辐射会损伤 DNA，进而引起基因表达改变导致细胞受损，加速机体老化。

　　社会心理因素：经济、文化等社会因素在衰老进程中也发挥了重要作用。吕维善等指出期望寿命的提高与经济发展和医疗水平的提高密切相关，生活方式和风俗文化等对期望寿命有直接影响。心理因素在衰老过程中也扮演着重要作用。张朗朗等从心理学的角度阐述压力如何通过作用于 DNA 损伤、活性氧释放增加、炎症累积、端粒缩短以及激素水平变化等多个层面导致衰老。生活方式如锻炼、饮食、作息习惯等影响衰老。有研究指出，适度运动、限制热量摄入、营养饮食等健康的生活方式能有效延缓衰老;而不健康的行为习惯能加速衰老进程，如睡眠不足导致认知能力下降。

　　医疗干预：目前衰老的干预策略主要涉及药物、基因和干细胞。现有延缓衰老的治疗方法有拟态疗法和衰老细胞裂解法。前者主要通过抑制 SASP 延缓衰老，包括二甲双胍、雷帕霉素、白藜芦醇等，但通常需要长期持续用药;后者延缓衰老的机制主要是选择性诱导衰老细胞凋亡，如槲皮素可清除衰老血管平滑肌和内皮细胞。此外，有研究发现通过补充 NAD + 前体来维持正常代谢并促进 DNA 修复可以使老年小鼠体内的肌肉干细胞恢复活力，并延长小鼠的寿命。刘光慧团队提出调控 DNA 甲基化、组蛋白修饰、RNA 修饰和非编码 RNA 修饰来影响基因和蛋白的表达，可以影响细胞和器官系统水平的衰老。随着年龄的增长，干细胞逐渐减少或功能减退，机体产生衰老表象，因此，补充干细胞也是一种潜在的延缓衰老的方法。脂肪干细胞可以分泌细胞因子促进造血红细胞更新，也可以分泌胞外膜泡调节造血红细胞的衰老和凋亡。Golpanian 等发现通过静脉输注同种异体人间充质干细胞治疗老年虚弱患者具有良好的安全性和耐受性。干细胞抗衰老具有巨大的应用潜力。

　　4. 展望

　　衰老及衰老相关疾病将对国家和社会带来一系列负面影响，需要采取三级预防措施进行控制。一级预防即通过大力发展社会经济文化、优生优育、改善环境、转变生活方式等各类健康促进措施，减少衰老的危险因素，延缓衰老进程。二级预防即早期进行衰老和衰老相关疾病及其发生风险的评估，及时采取治疗和干预措施。三级预防即对衰老相关人群进行治疗、康复和帮扶，延缓衰老及相关疾病进展，实现健康老龄化。

　　《“健康中国 2030” 规划纲要》提出要加强老年常见病、慢性病的健康指导和综合干预，推进老年医疗卫生服务体系建设，推动医疗卫生服务延伸至社区、家庭。推动健康老龄化是实现社会和谐、经济可持续发展的关键环节。2022 年 2 月，国家卫生健康委员会等 15 部门联合印发的《“十四五” 健康老龄化规划》指出，要加强老年健康科学研究，加强衰老机制的基础性研究，加强老年慢性病和共病诊疗技术等相关研究。未来可以借助现代生物学的新模型系统和新兴工具，从健康老龄化的角度出发推动抗衰老技术的创新和转化应用，使之从单一治疗转向整体系统性干预，从而预防和治疗衰老相关疾病，推动国家卫生健康共同体的构建和健康老龄化的实现。

段晓冉;葛亚豪;魏雨婕;解奇伟;王彭彭;关思怡;王 威,郑州大学第一附属医院;郑州大学公共卫生学院;郑州大学第一临床医学院,202406