替米沙坦降低压力超负荷大鼠心房颤动易感性及基于基因测序的分子机制
来源：中华高血压杂志2022年第1期北京时间：
作者：姚青海, 李曦铭, 尤秉辰,
摘要：目的 评价替米沙坦对压力超负荷大鼠心房颤动(房颤)易感性的影响，探讨内在的分子机制和信号途径。方法 12周龄雄性SD大鼠49只，随机分为对照组(假手术组，n=15)、腹主动脉缩窄(AAC)模型组(模型组，n=17)和替米沙坦组(n=17)。模型组和替米沙坦组采用外径0.7 mm针头制备AAC模型，对照组不进行AAC;替米沙坦组于AAC术后予以10 mg/(kg·d)替米沙坦连续灌胃4周。术后4周，观察心脏超声学、血流动力学指标(每组取5只)和心脏电生理指标(P波离散度、心房间传导时间和左心房传导时间、心房有效不应期，每组取6只)及房颤易感性的变化。提取三组大鼠左心房组织mRNA,利用基因组测序筛选差异表达基因，并通过富集分析和Venn分析，探索相关的分子靶点。结果 模型组左心室收缩压、主动脉收缩压、左心房内径、收缩期室间隔厚度、舒张期室间隔厚度高于对照组，替米沙坦组上述指标较模型组降低(均P<0.05)。三组间P波离散度差异无统计学意义(P>0.05)。模型组左心房传导时间、心房间传导时间大于对照组，替米沙坦组上述指标低于模型组左心房传导时间：对照组(34.40±4.04)比模型组(51.00±3.24)比替米沙坦组(38.00±1.91)ms,F=37.590,P<0.001;心房间传导时间：对照组(21.2±1.92)比模型组(30.4±4.39)比替米沙坦组(23.3±1.70)ms,F=11.232,P<0.001。对Langendorff灌流离体心脏行高位右心房Burst刺激，三组诱发的房颤持续时间分别为(1.83±1.33)、(15.17±2.48)、(10.20±1.10)s,三组之间差异有统计学意义(F=75.334,P<0.001),模型组非自行终止房颤发生率分别为8.3%(5/60),而对照组和替米沙坦组均为0。对三组左心房组织基因高通量测序和生信分析显示，在模型组下调(与对照组比较)且替米沙坦组上调(与模型组比较)的mRNA共897个(基因集down/up897),模型组上调(与对照组比较)且替米沙坦组下调(与模型组比较)的mRNA共1 542个(基因集up/down1542)。对上述两个基因集的富集分析和Venn分析显示，于down/up897基因集筛选出的5个目标基因均为脂肪酸氧化的关键限速酶；down/up1542基因集筛选的5个目标基因涉及Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号途径和Ⅰ、Ⅱ型胶原组分。结论替米沙坦能有效改善压力超负荷大鼠的左心房扩张、缩短心房传导时间，且降低房颤易感性；其分子机制与改善左心房细胞的脂肪酸氧化和抑制Wnt/β-catenin途径激活、胶原成分过度表达密切相关。
关键词：大鼠,压力超负荷,高血压,心房颤动,易感性,基因测序,替米沙坦,
