两对同卵双胞胎1型神经纤维瘤与骨假关节的基因型与表型分析

来源：中华骨科杂志2022年第16期北京时间：

作者：郑宇,朱光辉,胡正茂,刘尧喜,杨永佳,罗真情,梅海波

单位：湖南省儿童医院,湖南省儿童医院,中南大学,湖南省儿童医院,湖南省儿童医院,湖南省儿童医院,湖南省儿童医院

摘要：目的 通过对两对患1型神经纤维瘤（neurofibromatosis type 1，NF1）的同卵双胞胎进行全基因组测序分析对比儿童先天性骨假关节（congenital pseudarthrosis，CP）表型和非CP表型患儿的分子特征，鉴定CP患儿的致病变异，并对相关表型和1型神经纤维瘤致病基因 变异进行特征描述。 方法 根据胫骨假关节诊断标准和NF1临床诊断标准，纳入两对均患有NF1的同卵双胞胎，均为女性，且每对双胞胎中均仅1人有CP表型。对两对同卵双胞胎的外周血提取DNA进行全基因组测序，运用生物信息学方法分析单核苷酸变异（single nucleotide variant，SNV）、短插入缺失变异（short insertion deletion variants，InDel）、拷贝数变异（copy number variant，CNV）和结构变异（structural variant，SV），鉴定出涉及 基因的致病变异及CP患者特有的胚系致病变异；对鉴定出的致病变异在双胞胎及父母中进行一代测序验证。 结果 两对NF1型同卵双胞胎中均鉴定到 基因的致病胚系变异，分别为：c.3047_3048del（p.Cys1016SerfsTer4）和c.4267A>G（p.Lys1423Glu）杂合变异；经过家系4人的一代测序验证，表明均为新发变异。除 基因外，在CP患儿特有而未患CP的同胞姐妹没有的变异中，未鉴定到其他致病或可能致病的SNV/InDel、结构变异或CNV变异。进一步比较两对双胞胎中CP患儿特有的评级为意义不明的低频有害错义变异和功能缺失型SNV和InDels变异，发现这些变异共同影响的基因有1 802个，无共同基因存在编码区的变异；评级为意义不明的结构变异或CNV变异所在的基因无交集，即无共同变异基因。 结论 全基因组测序分析揭示两对患有NF1同卵双胞胎均鉴定到了1型神经纤维瘤致病基因 的致病变异，未鉴定到双胞胎中CP患者特有的其他致病变异，且两个CP患者中未检测到其他的共同基因包含可能致病的变异。

关键词：假关节;神经纤维瘤病1型;基因检测;双生;表型

基金资助：湖南省重点研发计划2020SK2113