达格列净通过激活JAK2/STAT3通路抑制棕榈酸诱导的心肌细胞铁死亡的作用和机制

来源：中国心血管杂志2025年第12期北京时间：

作者：马启楠,沈涛,李赛男,李汶霖,郭大川,张路遥,桑波涛,刘向飞,李颖,刘德平

摘要：目的探究达格列净(DAPA)对棕榈酸(PA)诱导的H9c2心肌细胞铁死亡的作用及其机制。方法体外培养H9c2心肌细胞，通过细胞计数试剂盒8法进行细胞活性检测，分别确定PA、DAPA和Janus激酶2(JAK2)/信号转导及转录活化因子3(STAT3)通路抑制剂AG490的最佳作用浓度。选取0.2mmol/LPA处理细胞建立高脂损伤模型，2.0μmol/LDAPA作为有效药物保护浓度预处理高脂损伤细胞，50.0μmol/LAG490作为有效通路抑制浓度。为研究DAPA的心肌细胞保护作用，实验分为4组：对照(Con)组、PA组、PA＋DAPA组和DAPA组；为探究DAPA的保护机制设计逆转实验，分为5组：Con组、PA组、PA＋DAPA组、PA＋DAPA＋AG490组、PA＋AG490组。采用油红O脂肪染色法观察细胞内脂质蓄积程度，分光光度法检测丙二醛(MDA)及Fe含量，HDCFDA荧光探针检测活性氧(ROS)水平，Fe荧光探针检测细胞内Fe含量及分布，采用免疫印迹法检测铁死亡相关蛋白溶质载体家族7成员11(xCT)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)及JAK2/STAT3通路主要信号蛋白的表达。结果DAPA通过激活JAK2/STAT3通路抑制PA诱导的心肌细胞脂毒性损伤和细胞铁死亡。0.2mmol/LPA处理H9c2细胞24h可产生明显细胞毒性，细胞存活率明显降低。使用2.0μmol/LDAPA预处理3h可以降低PA造成的心肌细胞脂质蓄积、MDA和ROS增加、Fe含量及分布异常等的发生，同时细胞存活率明显上升，差异有统计学意义(均为<0.05)。同时，PA处理可以显著降低心肌细胞p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3的比值，并且抑制GPX4和xCT蛋白的表达，而DAPA预处理可以显著恢复相关保护信号通路(均为<0.05)。此外，使用50.0μmol/LJAK2/STAT3通路抑制剂AG490后，DAPA对JAK2/STAT3通路激活和心肌保护作用被显著逆转，差异有统计学意义(均为<0.05)。结论DAPA可以通过促进JAK2/STAT3信号通路，抑制氧化应激，改善PA诱导的心肌细胞脂毒性损伤和细胞铁死亡，可能对糖尿病心肌病的糖脂代谢紊乱治疗有一定潜在价值。

关键词：达格列净;Janus激酶2;信号转导及转录活化因子3;脂毒性损伤;铁死亡

基金资助：国家自然科学基金62471050、82470395