中国循环杂志投稿格式参考范文：免疫检查点抑制剂相关心肌炎的临床诊治进展

　　引言

　　免疫检查点抑制剂(ICI)是一种通过抑制免疫检查点活性恢复并提高 T 淋巴细胞特异性识别及杀死肿瘤细胞能力的单克隆抗体，近十余年来被广泛用于临床。根据治疗靶点，ICI 分为三大类，即细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白 - 1(PD-1)抑制剂及 PD-1 配体(PD-L1)抑制剂。

　　ICI 可引发严重程度不一的免疫相关不良事件(irAE)，其中 ICI 相关心肌炎(ICI-M)是一种起病急、症状重、进展迅速、发生率低但死亡率高的 irAE，常常首诊于急诊科，急诊医师需对其进行快速识别与紧急处理。但目前 ICI-M 的相关研究有限，临床认知相对缺乏。本文对近年来 ICI-M 的流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断标准及治疗等方面的研究进展进行综述，以期提高临床医师对 ICI-M 的诊治能力，从而改善患者预后。

　　1 ICI-M 的流行病学

　　一项纳入 4751 例 ICI 治疗相关心脏毒性患者的 Meta 分析显示，心脏相关 irAE 发生率为 1.3%，其中心肌炎最常见，占 50.8%。据报道，ICI-M 死亡率为 20%~50%，居所有 irAE 首位。我国研究显示，ICI-M 发病率约为 1%。

　　随着 ICI 适应证的不断拓展以及临床医师对 ICI-M 辨别能力的提升，ICI-M 发病率可能会逐渐升高。

　　2 ICI-M 的潜在发病机制

　　2.1 T 细胞介导的免疫反应

　　有研究显示，T 细胞介导的免疫反应是 ICI-M 发病的关键。生理状态下，CTLA-4 和 PD-1 介导正常心肌细胞产生免疫耐受而免于被攻击。研究发现大多数 ICI-M 患者的心肌中有大量 T 淋巴细胞浸润。CTLA-4 和 PD-1 基因敲除小鼠可发生自身免疫性心肌炎或心肌病，死亡率高。

　　动物研究表明，心脏 α- 肌球蛋白的自身反应性 T 细胞在 ICI-M 的发病中起关键作用，暴发性心肌炎小鼠中 α- 肌球蛋白扩增的 T 细胞抗原受体(TCR)与 ICI-M 患者的心肌细胞、骨骼肌细胞共享 TCR 克隆型，说明 α- 肌球蛋白可能是 ICI-M 患者的一个重要的自身抗原。研究还发现，用抗 CD8 + 耗竭的抗体治疗，可提高 Pdcd1⁻/⁻Ctla4⁺/⁻小鼠的存活率;此外，将有 ICI-M 的供体小鼠的免疫细胞过继转移至受体小鼠，但不消耗 CD8 + 细胞，可引起致死性心肌炎，说明心肌炎的发生需要 CD8+T 细胞介导。

　　2.2 共同抗原

　　心肌细胞和肿瘤细胞有共同的抗原是 ICI-M 的发病机制之一。Johnson 等发现，接受 ICI 治疗的患者发生自身免疫性心肌炎后，心肌、骨骼肌、肿瘤细胞表达相同的 T 淋巴细胞，说明 ICI 在激活细胞毒性 T 淋巴细胞攻击肿瘤细胞的同时，也影响心肌和骨骼肌细胞，导致自身免疫性心肌炎和肌炎。

　　2.3 心肌损伤

　　目前认为，潜在心肌损伤亦是 ICI-M 的发病原因之一。肿瘤患者手术或放化疗后可能会诱发心肌损伤，受损心肌释放的自身抗原与反应性 B 细胞产生的自身抗体结合，产生抗体依赖的细胞介导的毒性作用，导致心肌细胞坏死和炎症反应。受损的心肌组织进一步释放损伤相关分子模式(DAMP)，激活机体自身抗原的免疫应答，DAMP 和其他组织的自身抗原产生交叉反应，进一步加重心肌损伤。

　　2.4 分子机制

　　2.4.1 心肌炎症：有临床前模型研究发现，接受 PD-1 和 CTLA-4 抑制剂治疗的小鼠通过增加核因子 -κB(NF-κB)、NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3(NLRP3)炎症体和髓样分化因子 88(MyD88)的激活，诱导心肌组织促炎表型。CTLA-4 抑制剂也可使促炎因子增加，如干扰素 γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-2、IL-17A 等，进而影响心肌细胞代谢，导致死亡率增加。CTLA-4 抑制剂还可诱导内皮因子激活，增加主动脉内皮中细胞间粘附分子(ICAM)-1 的表达，而 ICAM-1 的减少可改善心脏炎症反应及心肌收缩功能障碍。动物实验已证实，PD-1/PD-L1 抑制剂可诱导多种促炎因子(如 TNF-α、IL-1β)的表达，也可通过增加 IFN-γ 的表达和减少磷酸化蛋白激酶 B(Akt)的表达，促进心肌细胞凋亡，诱导心肌炎症。

　　2.4.2 心肌纤维化：Quagliariello 等发现，CTLA-4 抑制剂通过调节半乳糖凝集素 - 3、原胶原蛋白 1-α 和基质金属蛋白酶 9 的表达，导致心肌纤维化。Zhang 等发现，PD-1 表达较低的患者中转化生长因子 β1(TGF-β1)浓度增加，TGF-β1 在心肌纤维化的过程中发挥重要作用。PD-1 抑制剂还可促进心肌细胞中促纤维化细胞因子的表达，在心肌纤维化过程中发挥重要作用。

　　2.5 氧化应激

　　T 细胞的激活可导致活性氧自由基的产生增加，导致氧化应激;Aboelella 等的研究已证实，这与 PD-1/PD-L1 抑制剂诱导的心脏毒性相关。PD-1 抑制剂诱导的氧化应激与 IFN-γ 阳性巨噬细胞的增加相关。而 IFN-γ 可通过抑制磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)/Akt/ 核因子红细胞 2 相关因子 2(Nrf2)途径诱导活性氧产生，导致抗氧化活性降低。

　　3 ICI-M 的临床表现

　　ICI-M 初期临床表现为心悸、乏力、呼吸急促等，因缺乏特异性常被忽视。随着疾病进展，患者可出现端坐呼吸、水肿等心力衰竭表现及心包炎、心包积液等一系列临床综合征，甚至出现持续性室性心动过速、暴发性心肌炎、心原性休克、猝死等危及生命的情况。ICI-M 发生的中位时间为 ICI 用药后 27~65 d，约三分之二的患者在接受 1~2 次治疗后即出现临床症状。此外，ICI-M 常合并肌炎、重症肌无力、肝炎、甲状腺炎等其他 irAE。

　　4 ICI-M 的辅助检查

　　4.1 心肌损伤标志物：研究显示，46%~94% 的 ICI-M 患者心肌肌钙蛋白(cTn)T 或 cTnI 水平升高，其中 cTnI 对心肌损伤更为特异，而 cTnT 升高与主要不良心血管事件(MACE)发生风险高相关。66%~100% 的 ICI-M 患者 B 型利钠肽(BNP)或 N 末端 B 型利钠肽原(NT-proBNP)水平升高。

　　4.2 心电图：约 90% 的 ICI-M 患者出现心电图异常，但缺乏特异性表现，可表现为窦性心动过缓或过速、频发早搏、室上性心动过速、房室阻滞或室内传导延迟等;病情严重者可表现为完全性房室阻滞、室性心动过速、心室颤动、心脏停搏等;其中相对特异性的表现为房室阻滞，发生率为 39%。

　　4.3 经胸超声心动图(TTE)：TTE 检查提示，约一半的 ICI-M 患者左心室射血分数(LVEF)下降。左心室整体纵向应变(GLS)是诊断 ICI-M 特异性较高的指标之一，无论 LVEF 是否正常，GLS 较低或 GLS 下降幅度较大的患者发生 MACE 的风险更高。一项回顾性研究显示，ICI-M 患者 GLS 下降与高敏 cTnI 升高相关。2022 年欧洲心脏病学会(ESC)肿瘤心脏病指南建议，所有接受 ICI 治疗及基线 cTn 水平升高的患者均应行 TTE 检查评估 LVEF 和 GLS。

　　4.4 心脏磁共振成像(CMR)：CMR 是诊断 ICI-M 的首选检查方法，可识别出心肌炎症、水肿、坏死及纤维化等心肌炎组织病理学改变。ICI-M 的具体 CMR 特征尚未完全明确，2022 年 ESC 肿瘤心脏病指南推荐使用 2018 年改良 Lake Louise 诊断标准协助诊断。有研究发现，ICI-M 患者中 CMR 水肿比(ER)升高的发生率明显低于其他急性心肌炎患者，而 T2 mapping 阳性率高达 92%，认为 T2 mapping 可能是检测 ICI-M 的可靠指标。另一项研究则显示，43% 的 ICI-M 患者 T2 值增高，认为 ICI-M 的病理生理机制可能是持续的心肌炎症和纤维化，而不是心肌水肿。

　　Cadour 等的研究显示，ICI-M 患者钆延迟强化(LGE)发生率更高，LGE 可反映不可逆的心肌坏死和纤维化;ICI-M 的 LGE 以累及室间隔和心肌中层为主，而病毒性心肌炎以累及侧壁和心外膜下为主。研究显示，ICI-M 患者中 LGE 检出率为 23%~75%，不同研究差异较大可能与患者出现症状至 CMR 检查的间隔时间相关，随着间隔时间延长，检出率增高。

　　近期一项 Meta 分析显示，发生 MACE 的 ICI-M 患者中 LGE 检出率高于无 MACE 的患者，前者 T1 值更高，LVEF 更低，T2 值与 MACE 无关，故认为 CMR 的 LGE、T1 值和 LVEF 具有潜在的预后价值。

　　4.5 心内膜下心肌活检(EMB)：EMB 是确诊心肌炎的金标准，特异性较高，心肌炎定性诊断需满足 Dallas 标准。有研究显示，ICI-M 急性期心肌组织形态在符合心肌炎的同时，巨噬细胞数量也高于淋巴细胞，这与病毒性心肌炎不同，而与巨细胞性心肌炎相似。ICI-M 与 IFN-γ 诱导的炎症巨噬细胞扩增相关。高度疑诊 ICI-M 或经积极治疗效果欠佳时可考虑行 EMB，但因其有创而不推荐作为一线检查。

　　5 ICI-M 的诊断标准、严重程度分层及恢复评估

　　ICI-M 的诊断标准尚不统一，通常是排除性诊断。2019 年 Bonaca 等首次提出 ICI-M 的定义，旨在识别临床试验中的心肌炎，并将其分为明确的心肌炎、可能性较大的心肌炎、有可能的心肌炎;根据病情严重程度，又分为暴发性心肌炎、有临床意义的非暴发性心肌炎、亚临床心肌炎。

　　2022 年初国际肿瘤心脏病学会(IC-OS)提出适用于临床的 ICI-M 诊断标准，将 cTn 水平升高作为临床诊断的必要条件，即在除外急性冠状动脉综合征和急性感染性心肌炎后，cTn 水平升高加上 1 条主要诊断标准或 2 条次要诊断标准，可诊断 ICI-M;IC-OS 对 ICI-M 严重程度的分层在 Bonaca 等的基础上，增加了激素抵抗型心肌炎。2022 年 ESC 肿瘤心脏病指南与 IC-OS 提出的上述诊断标准一致，但去除了亚临床心肌炎的诊断标准。然而，对于不符合活检标准的患者，IC-OS 提出的 ICI-M 诊断标准并未解决其诊断问题。2022 年 Thuny 等修订了 IC-OS 的诊断标准，并增加病理活检仅可见炎症细胞浸润但无心肌细胞损伤作为次要标准之一。

　　6 ICI-M 的治疗

　　ICI-M 的治疗主要包括停用 ICI、使用糖皮质激素及对症支持治疗。危重症 ICI-M 患者病情进展快，预后极差，应采取强化免疫抑制治疗，若条件允许，应及时给予血浆置换和(或)生命支持等治疗。

　　6.1 一线治疗：糖皮质激素是治疗 ICI-M 的一线用药，但目前其起始剂量及应用时机、减量及停药的最佳方案尚不统一。有研究显示，以较高的初始剂量(甲泼尼龙或其他等效药物 500~1000 mg/d)及较早(起病 24 h 内)应用糖皮质激素与良好预后相关。一旦诊断暴发性或非暴发性 ICI-M，均应尽早启动甲泼尼龙或其他等效药物(前 3~5 d，500~1000 mg/d，静脉注射)治疗，从而降低 MACE 发生风险。若病情好转(cTn 在 24~72 h 内较峰值下降 > 50%，左心室功能障碍、房室阻滞及其他心律失常改善)，建议改为口服泼尼松龙(起始剂量每天 1 mg/kg，最高 80 mg/d)。逐渐减量停药的最佳方案尚不明确，但可通过监测临床症状、cTn 及心电图变化，逐周减少泼尼松龙剂量(常用方案为每周减 10 mg)。当泼尼松龙剂量减少至 20 mg/d 时，需重新评估左心室功能和 cTn 水平;若病情允许，随后泼尼松龙每周减 5 mg，至 5 mg/d 后，每周减 1 mg。

　　6.2 二线治疗：静脉应用甲泼尼龙或其他等效药物联合其他心脏支持治疗 3 d 后，若 cTn 水平较峰值下降≤50% 和(或)房室阻滞、室性心律失常、左心室功能障碍未持续性改善，考虑诊断激素抵抗型 ICI-M，需强化免疫抑制方案或二线免疫抑制治疗，包括化学药物(吗替麦考酚酯)、靶向药物(托法替布)、生物制剂(如抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗、托珠单抗、阿巴西普、丙种球蛋白)及中成药(西红花总苷片)，以改善患者的临床症状及缩短康复时间。

　　Salem 等发现，Janus 激酶 2(JAK2)抑制剂鲁索利替尼可增强阿巴西普的临床疗效，应用机械通气、大剂量阿巴西普和鲁索利替尼结合循环单核细胞 CD86 受体占有率监测，可将 ICI-M 的死亡率降至 3%。近期研究发现，补体抑制剂依库珠单抗有望成为肌无力 - 肌炎 - 心肌炎重叠患者的治疗策略之一。目前免疫抑制剂治疗 ICI-M 的证据相对缺乏，需根据患者的实际临床情况和用药经验制定个体化的治疗方案。

　　在激素抵抗型 ICI-M 患者中，对于强化免疫抑制方案或二线免疫抑制方案疗效不佳且病情进展合并血液动力学不稳定、难治性心力衰竭、心原性休克的暴发性心肌炎患者，《中国成人心肌炎临床诊断与治疗指南 2024》推荐立即转至监护病房，尽早给予机械循环等生命支持治疗;若出现低血压(收缩压 < 90 mmHg 或较基础血压降低 30 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)、心率增快等早期休克表现，推荐应用主动脉内球囊反搏(IABP)治疗，若循环仍不能得到充分恢复或出现心脏骤停需心肺复苏时，建议立即启用 ECMO 联合 IABP 治疗，并尽早评估心脏移植手术指征;若患者出现呼吸急促 / 窘迫、呼吸频率快或呼吸抑制时，无论是否合并血氧饱和度降低，建议即刻给予无创机械通气治疗，如临床症状无改善、血氧饱和度持续降低，必要时改为有创机械通气;合并急性肾功能损伤的患者，推荐采取连续性肾脏替代治疗。

　　综上所述，一旦确诊 ICI-M，应尽早给予大剂量糖皮质激素治疗，直至症状缓解、cTn 降至正常;如糖皮质激素治疗失败，可强化免疫抑制治疗。目前尚无评估发生 irAE 后重启 ICI 治疗的安全性研究。2022 年 ESC 肿瘤心脏病指南建议，当 ICI-M 完全缓解且停用口服激素后，建议通过多学科讨论来评估是否重启 ICI 治疗，讨论内容包括 ICI-M 的严重程度、是否存在替代抗肿瘤方案、ICI 联合用药考虑减为单药治疗等。

　　7 小结与展望

　　随着 ICI 的临床适应证不断扩大以及联合用药的增加，ICI-M 的发病率逐年升高，目前相关研究处于初期阶段且高质量研究有限。未来应重视对 ICI-M 发病机制的研究，同时需积极寻找新的免疫检查点靶点来降低 ICI-M 的发病率，并拓宽 ICI 的免疫新疗法。ICI-M 的早期诊断对于尽早开始应用糖皮质激素尤为重要，尽量避免因缺乏或延迟治疗而进展为暴发性心肌炎的风险，因此临床医师需要提高对 ICI-M 的认识，早期识别 ICI-M 患者。另外，应重视 ICI 治疗前、治疗期间及治疗后的心血管动态监测，加强急诊科、肿瘤科、心血管内科及重症监护病房等多学科癌症综合管理。

闫静静;刘韶瑜;葛洪霞;马青变,北京大学第三医院,202502