药物抑制CYP2D6突变体代谢右美沙芬的比较研究

来源：药物分析杂志2019年第8期北京时间：

作者：杨晴晴, 李川, 郑学敏, 张海枝, 徐为人, 刘昌孝

单位：1. 天津医科大学 药理系, 天津 300070;2. 天津药物研究院, 新药设计与发现重点实验室, 天津 300193;3. 天津药物研究院, 天津市释药技术与药代动力学国家重点实验室, 天津 300193

摘要：目的：基于CYP2D6代谢右美沙芬成为去甲右美沙芬的反应，以去甲右美沙芬浓度为测定指标，考察CYP2D6突变对抑制剂响应作用的变化，为个体化用药提供参考。方法：选择亚洲人群中代表性的4种表型分别为CYP2D6*1、CYP2D6*2、CYP2D6*10和CYP2D6*39，以及6种CYP2D6抑制剂，包括奎尼丁、普罗帕酮、阿米替林、利培酮、氟伏沙明和美托洛尔。通过优化底物浓度、孵育时间和孵育酶量等反应参数，确定了孵育反应体系。利用LC-MS/MS方法测定上述孵育体系中去甲右美沙芬的浓度，计算得到了6种药物对4种CYP2D6酶的IC50值。结果：建立并验证了去甲右美沙芬浓度的测定方法。得到了酶抑制结果：奎尼丁和普罗帕酮对野生酶（CYP2D6*1）具有最强的抑制作用，IC50值分别为0.030μmol·L-1和0.33μmol·L-1；阿米替林、利培酮和氟伏沙明表现为中等抑制，IC50值在6.0~8.0μmol·L-1范围内；美托洛尔是最弱的抑制剂，IC50值大于39.0μmol·L-1。同种药物对CYP2D6*1、CYP2D6*2和CYP2D6*39的抑制作用没有显著区别。每种药物对CYP2D6*10的IC50值是野生酶IC50值的2.5~6.7倍。结论：CYP2D6*10突变体减弱了药物对其代谢右美沙芬的抑制能力，对于临床用药具有指导意义。  

关键词：右美沙芬;去甲右美沙芬;CYP2D6重组酶;抑制剂;半数抑制浓度;液相色谱质谱联用,