缓释制剂辅料导致盐酸二甲双胍降解产生N-亚硝基二甲胺的影响因素研究*

来源：药物分析杂志2021年第2期北京时间：

作者：叶晓霞, 葛雨琦, 乐健, 王彦, 杨永健

单位：1.上海市食品药品检验所,上海 201203; 2.国家药品监督管理局化学药品制剂质量分析重点实验室,上海 201203; 3.复旦大学药学院,上海 201203

摘要：目的：以聚丙烯酸树脂Ⅱ-羟丙甲基纤维素体系为模型,研究缓释制剂辅料导致盐酸二甲双胍降解生成基因毒性杂质 N-亚硝基二甲胺（NDMA）的相关影响因素。方法：以高效液相色谱-三重四极杆串 联质谱为 NDMA 监测手段,通过试剂替代确定具有降解作用的氧化剂,而后考察溶剂、氧化剂加入量、加热时间、加热温度等因素对 NDMA 生成量的影响。结果：缓释制剂辅料中的过硫酸钾和次氯酸钠产生协同氧化作用,可使盐酸二甲双胍降解生成 NDMA。甲醇、乙醇对该降解具有抑制作用,而水则具促进作用。过硫酸钾-次氯酸钠二元体系的氧化能力大大高于过硫酸钾或次氯酸钠单一体系的氧化能力。任一氧化剂加入量的增加均可增强二元体系的氧化能力。温度对该二元氧化体系具有重要影响,NDMA 的生成量随温度升高而增加,高于 70 ℃后体系的氧化能力显著提升。该二元氧化体系下,盐酸二甲双胍氧化降解成 NDMA 的反应为零级反应,NDMA 的生成量与反应时间成正比。结论：缓释辅料中的残留氧化剂在高温下导致盐酸二甲双胍降解生成 NDMA。选择氧化剂含量低的辅料、严格控制加热温度和加热时间可有效降低甚至避免 NDMA 的生成。建议将残留氧化剂作为辅料的安全性指标纳入辅料质量标准,加强药用辅料的质量控制。制剂的研发应重视原辅料的相容性研究,尤其是辅料中微量氧化剂对易降解原料药的影响,确保制剂产品的安全性和质量可控性。

关键词：N-亚硝二甲胺,盐酸二甲双胍,缓释制剂辅料,氧化剂,降解,

基金资助：国家药典委员会综改课题基因毒性杂质通用检测方法的建立（ZG2018-4-03）;上海市市场监督管理局2019年度科技项目计划药品中基因毒性杂质质量控制研究（2019-53）