HPLC-MS/MS法对氘代沃替西汀氢溴酸盐及其代谢物的检测及大鼠血浆毒代动力学研究

来源：药物分析杂志2021年第2期北京时间：

作者：张晓蕾, 袁艳娟, 邵卿, 周波, 刘晶

单位：南京工业大学,江苏省药物安全性评价中心,南京 211800

摘要：目的：利用 HPLC-MS/MS 建立大鼠血样中氘代沃替西汀氢溴酸盐（代号 JJH201501）及其代谢物（代号 JJH201501-01）的检测方法,考察重复给药毒代动力学研究。方法：采用 Poroshell120 EC-C18（4.6 mm×50 mm,2.7 μm）,以 0.1% 甲酸（A）-甲醇（B）为流动相,梯度洗脱,流速 0.6 mL·min-1;甲醇蛋白 沉淀法提取;卡马西平为内标定量。将大鼠随机分为溶媒对照组和低、中、高剂量组（8、24、80 mg·kg-1）,经口给药,检测大鼠血药浓度。结果：氘代沃替西汀氢溴酸盐及其代谢物均能很好检出,其线性范围均为 5.0~1 000 ng·mL-1,呈良好的线性关系。该方法的选择性、准确度、精密度、提取回收率、基质效应、稳定性、 稀释可靠性、残留均符合方法学验证要求。毒代动力学研究表明：JJH201501 在各组动物体内的暴露（Cmax、AUC0-t）显著增加或有增高的趋势;低、中、高剂量组 JJH201501-01 的 AUC0-t 亦显著增加。在 6~60 mg·kg-1 剂量范围内,首末次各剂量组 JJH201501 的 AUC0-t、Cmax 增长的幅度大于剂量的增加;JJH201501-01 除末 次 AUC0-t 外,首末次各剂量组 JJH201501-01 的 AUC0-t、Cmax 均与剂量不成比例增加。结论：JJH201501 及 JJH201501-01 在雌雄动物体内均存在蓄积的趋势;雌雄动物毒代动力学参数 AUC0-t、Cmax 均与剂量不成比例 的增加（雄性动物JJH201501-01 末次 AUC0-t 除外）,呈非线性动力学特征。

关键词：氘代沃替西汀氢溴酸盐,代谢产物,大鼠,高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）,毒代动力学,