格列美脲中间体BHXA中杂质的研究

来源：药物分析杂志2021年第8期北京时间：

作者：高秀蕊, 王宜运, 徐豪杰, 徐有伟, 商艳梅, 孟子晖

单位：1.山东药品食品职业学院, 淄博255011; 2.北京理工大学化学与化工学院, 北京102488; 3.山东新华制药股份有限公司, 淄博255086

摘要：目的:对格列美脲中间体4-[2-（3- 乙基-4- 甲基-2- 氧代-3- 吡咯啉-1- 甲酰胺基）乙基]- 苯磺酰胺（BHXA）在相对保留时间（RRT）1.08 和1.46 处的2 个较大杂质进行分离、鉴别。方法:采用高效制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）对BHXA 的杂质进行分离, 通过核磁（1H-NMR、13C-NMR）和质谱（MS）进行结构分析和鉴定, 并进一步使用3-[2-（3- 乙基-4- 甲基-2- 氧代-3- 吡咯啉-1- 甲酰胺基）乙基]-苯磺酰胺和2-[2-（3- 乙基-4- 甲基-2- 氧代-3- 吡咯啉-1- 甲酰胺基）乙基]- 苯磺酰胺对照品进行了定性。结果:这2 个杂质为BHXA 合成过程中的异构副产物, 其化学名为3-[2-（3- 乙基-4- 甲基-2- 氧代-3- 吡咯啉-1- 甲酰胺基）乙基]- 苯磺酰胺（杂质Ⅰ）和2-[2-（3- 乙基-4- 甲基-2- 氧代-3- 吡咯啉-1- 甲酰胺基）乙基]- 苯磺酰胺（杂质Ⅱ）。结论:这2 个杂质与BHXA 结构极其相似, 根据其反应机理, 它们可以和BHXA 一起参与下一步反应, 得到格列美脲欧洲药典（EP）中的杂质D 和杂质I, 对格列美脲的药效和安全性会产生一定的影响。通过本研究, 可以在BHXA 合成过程中优化合成条件, 减少这2 个杂质的生成, 达到提前控制格列美脲成品中EP 杂质D 和杂质I 含量的目的, 以提高用药的安全性和有效性。

关键词：格列美脲中间体,杂质,制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）,结构分析,副产物,反应机理,