甲磺酸伏美替尼中间体AST 2815中4个基因毒性杂质检测*

来源：药物分析杂志2022年第7期北京时间：

作者：吴杨, 张强, 许奇, 梁春卿, 黄逸文

单位：1.苏州市药品检验检测研究中心,苏州市药品不良反应监测中心,苏州 215000; 2.上海艾力斯医药科技股份有限公司,上海 201203

摘要：目的:通过中间体检测的控制策略,建立甲磺酸伏美替尼关键中间体N2-(2-(二甲胺基)乙基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2,3,5-三胺(AST 2815)质量标准中氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺、4-氯-1-丁醇4个基因毒性杂质的检测方法,从而降低在终产品中的残留风险。方法:建立气相色谱-氢火焰离子化检测器(GC-FID)法,同时检测甲磺酸伏美替尼关键中间体AST 2815中氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺3个基因毒性杂质;建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法,检测AST 2815中的4-氯-1-丁醇。结果:氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺、4-氯-1-丁醇分别在5.246~104.9、5.228~104.6、2.034~40.68、0.016 05~0.321 1 μg·mL-1浓度范围内,峰面积与质量浓度线性关系良好,r均大于0.999;方法定量限分别为0.016%、0.016%、0.041%、0.000 054%;方法检测限分别为0.005 2%、0.005 2%、0.020%、0.000 018%;平均回收率(n=9)分别为92.8%、95.0%、98.6%、95.1%,RSD (n=9)分别为2.9%、1.4%、3.3%、5.4%;6批样品中4个基因毒性杂质均未检出。结论:方法操作简单,准确可靠,专属性强,灵敏度满足拟定限度,可用于甲磺酸伏美替尼关键中间体AST 2815中4个基因毒性杂质的检测,也可为其他药物中该类基因毒性杂质的痕量分析提供参考。

关键词：甲磺酸伏美替尼,表皮生长因子受体,酪氨酸激酶抑制剂,基因毒性杂质,氯甲烷,氯乙烷,乙酰胺,4-氯-1-丁醇,

基金资助：*国家“重大新药创制”科技重大专项资助项目(2018ZX09301014-009):第三代EGFR抑制剂甲磺酸伏美替尼的临床研究