人凝血酶的药代动力学研究及安全性评价

来源：药物分析杂志2025年第9期北京时间：

作者：李宇星, 罗观文, 胡吉军, 梁照华, 王绮绮, 秦亮, 郑炎

单位：1.广东双林生物制药有限公司,湛江 524076;2.益诺思生物技术南通有限公司,南通 226133

摘要：目的: 本研究旨在评估从血浆中制备的人凝血酶的药代动力学特征及其安全性,为其临床应用提供科学依据。方法: 针对人凝血酶用于毛细血管和小静脉有渗血及轻微出血,且通过标准手术技术控制出血无效或操作上不可行的辅助止血等临床适应证,采用肝切手术模型,研究不同剂量的125I-人凝血酶在SD大鼠体内的药代动力学特征。安全性评价试验采用新西兰兔皮肤涂抹或腹腔注射给予人凝血酶,观察给药后对动物皮肤和腹腔是否有刺激性及其程度和可逆性。结果: 药代动力学研究结果显示,SD大鼠经肝切术后喷涂给药,125I-人凝血酶在血浆中的放射性浓度极低,72 h后血浆中的放射性浓度均低于定量下限。在给药240 h后,125I-人凝血酶仅在肝脏（给药部位）检测到极少量放射性分布外,其他组织脏器中均低于定量下限。毒理学研究结果表明连续7 d进行皮肤涂抹1×10-1 mL · cm-2或单次腹腔注射2 mL · kg-1浓度为1 000 IU · mL-1人凝血酶后,新西兰兔破损皮肤处可见轻度刺激,停药后可见恢复趋势,完整皮肤及腹腔处均未见明显刺激作用。结论: 药代动力学及安全性评价显示,大鼠肝切除术后外用人凝血酶,血浆药物浓度极低,说明其全身暴露量极低,血栓形成等可能性低;在大鼠模型中,人凝血酶给药后5 min内显著减少肝脏创面出血,术后24 h存活率100%。新西兰兔皮肤及腹腔刺激试验显示,破损皮肤轻度刺激,完整皮肤及腹腔无刺激,说明局部应用安全性高。因此,在手术等轻中度出血创面的局部辅助止血过程中可采用局部喷涂或与明胶海绵联合使用给药。

关键词：人凝血酶,药代动力学,安全性评价,毒理学,局部止血,