西安交通大学学报·医学版杂志投稿格式参考范文：热消融技术治疗甲状腺微小乳头状癌的研究进展

　　甲状腺癌在头颈部肿瘤中发病居首位，远期预后较好，10 年生存率高达 98%。甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲状腺癌最常见的病理类型，PTC 中直径≤1.0 cm 的称为甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)。其中，无淋巴结转移、无累及被膜等复发转移高危因素的 PTMC 可称为低危 PTMC。

　　PTMC 发病原因目前尚不明确。手术切除肿瘤是 PTMC 的主要治疗手段，虽然腔镜技术的应用提升了甲状腺癌手术的美容效果，但仍存在缺点或并发症，如皮下积液、长期服用优甲乐等。微波热消融技术作为治疗甲状腺结节的新技术，在治疗甲状腺良性肿瘤中的有效性和安全性已被证实，但在治疗 PTMC 中仍存在争议。本文通过文献回顾，对微波热消融治疗 PTMC 的研究进展及热消融后的中医治疗进行总结和分析。

　　1 热消融技术治疗甲状腺肿瘤的方法和优势

　　热消融技术是近年来临床中出现的一项新兴的肿瘤微创介入治疗技术，是一种局部热疗方法，具有创伤小、恢复快、并发症少等优势。操作方法为经超声引导将消融电极经皮穿刺进入结节组织内，通过将组织和细胞短暂地升高温度(通常在 50 - 80℃)，使病灶组织发生不可逆的凝固性坏死，达到灭活肿瘤细胞和组织的效果，凝固的坏死组织细胞被水解酶溶解液化，再由淋巴细胞和血管吸收，最后机体将坏死组织完全吸收，从而达到消融的效果。

　　热消融技术根据基本原理及设备的不同，主要分为微波消融、射频消融、激光消融三类。不同的热消融方式各有其优点和不足。微波消融的优点为加热速度更快，可持续高温作用于组织，缩短手术时长，可作用于大体积肿瘤的消融;但其缺点为容易天线过热，需要冷却机制来保护且设备较为笨重。射频消融的优点为加热范围通常较小，对消融灶周围正常组织的影响小;但缺点为对血流冷却效应的影响较明显，对临近血管的肿瘤治疗效果欠佳。激光消融的优点为区域更加精准可控，对消融灶周围正常组织和结构几乎无损伤;但缺点为紧邻激光纤维的组织容易发生炭化，从而限制了光的穿透。

　　综上，热消融相比传统手术治疗甲状腺肿瘤，具备创伤性更小，感染风险更低，恢复时间更短，并发症更少等优势。

　　2 低危 PTMC 的概念和定义

　　在临床病理表现方面，目前对于低危 PTMC 的定义，现有的指南和共识存在一定的共性和差异。根据三项最新和较为权威的指南和共识：2015 年版美国甲状腺协会《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》、2016 年中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》、2020 年日本内分泌外科学会《成人低风险甲状腺微小乳头状 AS 的适应证和策略的共识声明》，总结低危 PTC 的定义达成共识的有：①无淋巴结转移和远处转移;②无甲状腺腺体外侵犯;③非病理学高危亚型;④无气管或喉返神经侵犯。未达成共识的有：①肿瘤直径≤5 - 10mm;②无甲状腺癌家族史;③无青少年或童年时期颈部放射暴露史。

　　在基因表达层面，BRAF V600E 基因突变在 PTC 患者中占比约为 50%，是 PTC 中最常见的基因突变。有研究结果显示，BRAF V600E 基因突变与 PTC 恶性程度相关，具体表现为临床分期较晚、肿瘤原发灶较严重、区域淋巴结阳性、远处转移及其他部位淋巴结受累等。另一些研究结果显示，在 BRAF V600E 基因突变的患者中，PTC 复发率显著增加。由此推断，BRAF V600E 基因突变与 PTC 侵袭性密切相关，为高侵袭性和预后差的相关危险因素，对 PTC 恶性程度具有独立的预测价值。

　　综上，满足以下条件的 PTC 可以认为是低危 PTMC：①肿瘤直径≤10mm;②无淋巴结转移和远处转移;③无甲状腺腺体外侵犯;④非病理学高危亚型;⑤无气管或喉返神经侵犯;⑥BRAF V600E 基因未突变。

　　3 热消融治疗 PTC 的适应证

　　热消融技术最初应用于甲状腺良性肿瘤。中国医师协会发布的《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识(2018 版)》提到热消融治疗 PTC 尚缺乏足够的循证医学证据，但也提出了热消融治疗 PTC 的 9 条适应证。近年来有诸多关于热消融治疗复发性甲状腺癌和原发性低风险 PTC 的临床研究，并取得了较好的疗效。有临床远期随访研究发现，热消融治疗低危 PTC 有效。故可以认为，把握热消融治疗 PTC 的适应证并在充分知情同意下，可以选择超声引导下的热消融治疗。

　　目前国内外各项指南和共识对热消融技术治疗原发性 PTC 的适应证均有推荐意见。综合以下 6 项最新的权威指南和共识：中国医师协会《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识(2018 版)》，中国医师协会《甲状腺微小乳头状癌热消融诊疗指征专家共识(2019 年)》，欧洲甲状腺协会《2021 甲状腺恶性病变微创治疗临床实践指南》，美国斯坦福医院《关于消融技术治疗甲状腺腺良恶性疾病的国际多学科共识(2022 年)》，中国临床肿瘤学会《分化型甲状腺癌诊疗指南(2021)》，上海市中西医结合学会甲状腺分会《甲状腺结节及相关疾病热消融中西医结合诊疗指南》(2021 版)，总结热消融治疗 PTC 的适应证达成共识的为：①肿瘤直径≤10mm;②病理学无侵袭性亚型的 PTC;③局限于甲状腺的单灶微小癌，无甲状腺被膜受侵且无周围组织侵犯;④无淋巴结或远处转移证据;⑤患者经医护人员充分告知后，仍拒绝外科手术的 PTC 患者。未达成共识的适应证有：①肿瘤直径≤5mm;②癌灶不位于峡部;③无多灶性;④无甲状腺癌家族史;⑤无青少年或童年时期颈部放射暴露史。

　　由此可见，热消融治疗 PTMC 的适应证和低危 PTMC 的概念较为相似，除了癌灶不位于峡部和无多灶性有待探讨外，可以得出非峡部的单个结节病灶的低危 PTMC 适用于热消融技术。

　　4 热消融治疗 PTMC 的疗效

　　目前热消融技术在甲状腺恶性肿瘤治疗的研究，主要应用于 PTMC、局部复发的甲状腺癌及颈部转移性淋巴结的治疗。对于热消融治疗 PTMC 的疗效主要是通过术后 PTMC 的体积缩小率和复发率评估。

　　YAN 等回顾性分析 884 例单病灶低危型 PTMC，对比热消融和甲状腺手术切除术，中位随访时间为 48.3 个月，两组在局部肿瘤进展、淋巴结转移、复发、肿瘤残留和 4 年无复发生存率间差异无统计学意义(P>0.05)，但消融组手术时间短，术中失血量少，住院时间短，术中及术后并发症少(P<0.001)，生活质量更高(P<0.05)。该课题组的另几项研究发现，热消融后 PTMC 的病灶缩小率随着随访时间的延长有统计学差异(P<0.05)，且术后复发率、淋巴结转移及病灶进展均与对照手术组差异无统计学意义(P>0.05)。类似的研究有：杨月等回顾性分析 130 例孤立性 cN0 期 PTMC 患者;魏莹等回顾性分析 728 例孤立性 T1N0M0 期 PTC 患者;CHO 等对热消融治疗低风险 PTMC 的远期疗效进行了评价，均得出热消融治疗孤立性低危 PTMC 的安全性及有效性与手术切除术相当，且有更少的并发症。

　　此外，YAN 等对比热消融在多灶 PTMC 的治疗中较单灶 PTMC 的术后复发、淋巴结转移、无病生存率差异均无统计学意义(P>0.05)。祁怡等纳入 92 例位于峡部的 PTMC，中位随访时间 35 个月，比较治疗前与治疗后甲状腺功能差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后 6 - 18 个月病灶最大径和体积较治疗前明显缩小(P<0.05)且无其他严重并发症。吴冬倩等回顾性分析 141 例单灶 PTMC 邻近甲状腺被膜患者，术后 5 例(3.55%)有喉返神经损伤但均自行恢复，甲状腺功能在术前术后差异均无统计学意义(P>0.05)，术后随访 64 个月，68.79% 患者病灶完全消失，31.21% 病灶明显缩小且未见局部复发及远处转移。

　　近年来，热消融技术治疗 PTC 因微创、手术时间短，手术瘢痕小，对组织创伤性小、术后恢复快，对甲状腺功能影响较小等优势在国内外迅速发展。上述多项临床研究表明，热消融治疗低危 PTMC 有效且安全性高。

　　5 微波热消融治疗 PTMC 后的中医治疗

　　5.1 中医病因病机

　　中医将甲状腺疾病称为 “瘿病”，《千金要方》中将瘿病根据表现与病因，分为 “气瘿”“石瘿”“忧瘿”“土瘿”“劳瘿”。其中 “石瘿” 对应的现代医学病名为甲状腺癌，在中医的典籍中，并无对 PTMC 的特定病名，故 PTMC 也称为 “石瘿”。其发病的病因病机在《吕氏春秋・季春纪》、《诸病源候论・瘿候》、《外科正宗・瘿瘤论》等中医典籍中均有记载，中医认为其发病的病因与饮食、环境、体质和情志密不可分;发病总的病机是正气不足、邪毒内生，气滞、血瘀、痰凝等病理变化，蕴结于颈前而成瘿。

　　热消融术后，癌细胞虽已被灭活，但其组织仍然存留在甲状腺腺体内，需要患者经过一段时间的自我吸收方可缩小以至消失，不同个体吸收的时间各有不同，约 3 个月至 1 年不等，有些甚至不能完全被机体消化吸收。故 PTMC 热消融后可配合中医中药治疗帮助其吸收和消除，从而达到降低复发的作用。热消融术后的中医治疗分为内服和外治。

　　5.2 中医内治

　　中医内治可分为中成药治疗和中药治疗。

　　中成药物治疗包括消瘿五海丸、西黄丸、小金丸、平消胶囊、夏枯草胶囊、内消瘰疬丸、大黄䗪虫丸、桂枝茯苓丸等。王灿等使用平消胶囊治疗甲状腺结节，能减小结节直径。刘洋靖等研究桂枝茯苓丸中的有效成分含有子山柰酚、槲皮素，黄芩苷等，具有抗炎、抗氧化，可用来治疗甲状腺疾病。

　　中药治疗强调疏肝健脾，化痰散结、清热解毒以祛除体内剩余邪毒，益气健脾资后天之本，调和机体功能，提高机体免疫能力。唐汉钧治疗甲状腺癌以 “扶正祛邪” 为主，治以健脾养血、养阴生精，佐以清热解毒治疗。刘小庆等研究通气散坚汤加减治疗气滞血瘀型甲状腺癌疗效突出。王悦等研究行气消瘿方可促进微波消融术后甲状腺结节的吸收，改善临床症状。

　　5.3 中医外治

　　中医外治可分为中药外治和针灸治疗。

　　中药外治主要包括中药贴敷疗法和中医透药疗法等。其机制是通过将中药外用于颈部皮肤，使药效透过皮肤组织和毛细血管渗入到甲状腺组织和病灶，发挥治疗作用。在口服中药帮助消融灶吸收的同时，亦可配合中医外治达到化痰软坚散结的治疗目的。刘宏方等使用 “散结 2 号方” 敷于双侧气瘿穴治疗甲状腺结节，结果均显示结节变小、主症减轻。鲍陶陶等研究夏慈消结散外敷联合化痰消瘿方口服能缩小甲状腺结节，提高临床疗效，改善中医证候疗效。

　　针灸治疗是对甲状腺局部或邻近腧穴或特定穴针刺治疗，通过改善甲状腺结节的局部血运，调节代谢，促进甲状腺结节的缩小和吸收。李永桂等使用夏枯草汤加减结合雷火神针可优化甲状腺结节内血流信号分级情况。刘春雪等使用腹针配合围刺可改善甲状腺结节直径大小。

　　6 总结与展望

　　近年来，热消融技术治疗 PTMC 因微创、手术时间短，手术瘢痕小，对组织创伤性小、术后恢复快，对甲状腺功能影响较小，术后并发症少等优势在国内外发展迅速。基于现有的研究，提示低危 PTMC 可以进行热消融治疗，且热消融治疗有效，但患者远期疗效(5 年以上)有待进一步考证。BRAF V600E 基因突变的 PTMC 患者不推荐做甲状腺热消融。位于峡部、多灶的低危 PTMC 目前临床研究尚少，有待进一步循证医学支持。热消融后中药口服和外用可帮助消融灶吸收，或可成为热消融术后的辅助治疗，但仍需要更多临床研究数据的支持。

　　PTMC 的热消融治疗在临床应用中依然存在许多挑战，如针对术后残留和术后随访困难等问题也存在争议之声。MA 等对 12 例患者共 22 个病灶的热消融术后再手术的病理结果进行回顾性分析，结果显示，所有病例均被证实 PTC 残余，并且 66.7% 存在淋巴结转移。另外对 7 项来自不同国家的临床研究进行文献回顾，均发现原发性 PTC 的不完全消融和转移淋巴结遗漏。

　　因此，除了严格把握热消融治疗 PTMC 的指征之外，提高操作者的技术和能力，优化术后评估疗效及有效管理和随访术后患者对热消融技术治疗 PTMC 也至关重要。

刘 津;王小平;瞿琳娣;王 群;高 瑛;顾 渊;贡翊斐;李 涛;唐晓丹;石坤和,上海中医药大学附属市中医医院,202406