千克级DPP-4抑制剂氢溴酸替格列汀工艺改进

来源：精细化工杂志2021年第3期北京时间：

作者：顾娜

摘要：以（2S)-4-氧代-2-（3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯（Ⅱ）和1-（3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪（Ⅲ）为原料，三乙酰氧基硼氢化钠(V)为还原剂，仅用甲苯为溶剂，通过胺化还原、脱保护成盐、析晶改进了千克级DPP-4抑制剂氢溴酸替格列汀的合成工艺。采用FTIR, LC-MS, XRD, 1HNMR及旋光仪对产物进行了表征和测试。胺化还原和脱保护成盐反应的最佳合成工艺条件为：n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(V)=1.0∶1.0∶1.5，反应时间2~3 h。在该条件下，中间体3-({（2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-（3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}甲酰基)噻唑烷(Ⅳ)的纯度98.40%；n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(HBr)=1.0∶1.0∶3.5，反应时间4 h，析晶温度为0~5 ℃，总收率为88.33%，纯度为99.95%，[]20D=-32.5°。

关键词：氢溴酸替格列汀;胺化还原;DPP-4抑制剂;千克级合成;工艺改进

基金资助：国家自然科学基金项目（面上项目，重点项目，重大项目）