依折麦布关键中间体的合成工艺优化

来源：精细化工杂志2022年第2期北京时间：

作者：柯浩

摘要：分别使用三甲基氯硅烷和N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺对(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮（Ⅱ）和4-{[(4-氟苯基)亚胺]甲基}-苯酚（Ⅲ）的羟基进行保护，然后以TiCl4为催化剂、二氯甲烷为溶剂，经类Mannich反应得依折麦布关键中间体 (S)-3-{(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-((S)-[(4-氟苯基)氨基]{4-[(三甲基硅基)氧基]苯基}甲基)-5-[(三甲基硅基)氧基]戊酰基}-4-苯基噁唑烷-2-酮（Ⅰ）。用1HNMR、13CNMR、MS、FTIR及旋光仪对产物结构进行了表征。采用单因素法考察了反应物物质的量比及反应温度对Ⅰ收率的影响，得到的最佳工艺条件为：n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(TiCl4)=1.0∶1.5∶1.2，反应时间为4.0 h，反应温度为-30~-25 ℃。在此条件下产物Ⅰ收率可达63.17%（以Ⅱ计），产物HPLC纯度达97.28%；一次精制后纯度达98.96%。

关键词：依折麦布中间体;羟基保护;工艺优化;类Mannich反应;合成