CBP/P300溴结构域联芳基类抑制剂三维定量构效关系研究

来源：化学通报杂志2018年第6期北京时间：

作者：曹洪玉,吴艳华,任聪,周兴智,蒋革

摘要：CREB结合蛋白(CBP)和与其高度同源的P300蛋白是组蛋白乙酰化酶的两个亚型，两者通过它们的溴结构域(bromodomain, BRD)与染色质结合，目前，CBP/P300已经成为人类在肿瘤靶点领域中的研究热点。本研究基于CBP/P300溴结构域联芳基类抑制剂建立三维定量构效关系，采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)分别建立35个已知活性抑制剂的3D-QSAR模型，以确定CBP/P300溴结构域联芳基类抑制剂分子结构与生物活性之间的定量关系。CoMFA模型训练集的交叉验证系数q2=0.701，非交叉验证系数r2＝0. 851，标准偏差SE＝0. 289，显著系数F＝59.051；CoMSIA模型训练集的交叉验证系数q2＝0.629，非交叉验证系数r2＝0.909，标准偏差SE=0.230，显著系数F＝74.868，此外，CoMFA和CoMSIA模型活性数据pIC50的预测值与实验值基本一致，说明这两个模型具有较高的预测能力和统计学意义。根据CoMFA和CoMSIA模型所提供的立体场、静电场、疏水场、氢键给体场、氢键供体场等信息提出了改善此类抑制剂活性的药物设计思路，为指导设计具有更高活性的新分子和预测更加有效的CBP/P300溴结构域抑制剂提供理论依据。

关键词：CBP/P300溴结构域,联芳基类抑制剂,三维定量构效关系,比较分子力场分析法,比较分子相似性指数分析法,

基金资助：国家自然青年科学基金（21601025）；辽宁省自然科学基金指导计划（201601049）