含4-氨基哌啶片段的6,7-二甲氧基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤活性

来源：化学通报杂志2022年第5期北京时间：

作者：刘斌,徐小娜,仝红娟,唐文强,王艳娇

单位：陕西省中药绿色制造技术协同创新中心,咸阳职业技术学院 医药化工学院 陕西 咸阳

摘要：以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸（2）和环酮（环戊酮、环己酮）为原料，在三氯氧磷作用下“一锅法”合成6,7-二甲氧基喹啉中间体（3），再与4-氨基哌啶或4-异丙基环己烷-1-胺（4）发生Buchwald-Hartwig偶联反应，得到含有4-氨基哌啶或4-异丙基环己烷-1-胺片段的6,7-二甲氧基喹啉衍生物（1a~1f），4-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯（1e）在酸性条件下脱除Boc保护基得到6,7-二甲氧基-N-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺（1g），产物及中间体结构通过1H NMR、13C NMR、MS及元素分析表征。并筛选确定该Buchwald-Hartwig偶联反应的最佳反应条件为：反应溶剂为甲苯；催化剂为BrettPhos-Pd-G3；物料比为n（4a）: n（3a）= 1.2 : 1；反应温度为100℃。随后，初步的抗肿瘤活性测试结果表明，目标化合物1对HepG2、MCF-7、PC3和HeLa均有明显的抑制活性，尤其是化合物1b（IC50 = 11.2 μmol/L）展现出了较强的MCF-7抑制活性，甚至强于当前乳腺癌的一线治疗药物4-羟基他莫昔芬 (IC50 = 15.1 μmol/L)，同时是先导化合物3b和4a的2.2和2.7倍；此外，目标化合物对正常的乳腺上皮细胞MCF-10A没有毒性。

关键词：6,7-二甲氧基喹啉,4-氨基哌啶,1-异丙基哌啶-4-胺,Buchwald-Hartwig偶联反应,抗肿瘤活性,

基金资助：陕西省自然科学基础研究计划(面上)项目(2021JM-540),陕西省中药绿色制造技术协同创新中心重点培育项目(2019XT-1-05),陕西省教育厅专项科研计划项目(21JK0510)；陕西国际商贸学院“中药药效物质研究”创新团队资助项目(SSY18TD01)。*通讯联系人：刘斌(1982-),男,博士,讲师,研究方向：药物分子设计合成. E-mail: lb125lb@163.com. ,徐小娜2,仝红娟1,唐文强1,王艳娇1