KDM5A/cGAS-STING介导的小胶质细胞激活参与孕期细颗粒物暴露致子代小鼠大脑皮层损伤

来源：环境与职业医学杂志 2026年第3期北京时间：

作者：聂文珂, 周梨, 王思齐, 宋超, 于航, 李万伟, 栾孟孝, 孙露, 于丽,

摘要：背景孕期细颗粒物（PM2.5）暴露导致子代大脑皮层损伤与神经炎症发生密切相关。环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是调控炎症发生的重要通路，其可能受表观遗传调控。目的探讨cGAS-STING通路激活在孕期PM2.5致子代鼠大脑皮层损伤中的作用及表观遗传调控机制。方法分别采用旷场实验评估子代鼠抑郁样行为，形态学检测子代鼠大脑皮层损伤和小胶质细胞的激活情况，实时荧光定量PCR（RT-qPCR）和蛋白免疫印迹法（WB）检测皮层组织中cGAS-STING通路关键分子的表达变化。建立体外BV2小胶质细胞PM2.5损伤模型，观察小胶质细胞的活化，采用RT-qPCR和WB检测诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以及cGAS-STING通路关键分子的表达水平。通过生物信息学方法探究STING信号通路与组蛋白赖氨酸去甲基化酶5A（KDM5A）的表观遗传调控关联。在PM2.5损伤模型中检测KDM5A的mRNA和蛋白表达及组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化（H3K4me3）的蛋白水平变化。采用小干扰RNA（siRNA）技术在PM2.5暴露下沉默BV2细胞中KDM5A基因，检测H3K4me3的蛋白表达，观察小胶质细胞活化的改善情况、iNOS和甘露糖受体（CD206）等炎症标志物的变化以及cGAS-STING通路的变化。结果与对照组相比，PM2.5组子代鼠总活动距离缩短，在中央区域移动的距离和停留的时间均减少（P<0.01，P<0.001），子代鼠出现抑郁样行为。与对照组相比，PM2.5组子代鼠大脑皮层结构紊乱、小胶质细胞明显激活（P<0.01），cGAS、STING的mRNA和蛋白水平均升高（P<0.05，P<0.01或P<0.001）。体外实验证实，与对照组相比，PM2.5处理可诱导BV2细胞向M1型极化，呈阿米巴样变形，促炎因子iNOS表达上调（P<0.05、P<0.01或P<0.001），并激活cGAS-STING通路（P<0.05，P<0.01）。基于KDM5A敲除的RNA-seq数据分析发现STING表达下调，表明KDM5A可能激活STING信号通路。体外实验发现，PM2.5处理的BV2细胞中KDM5A的mRNA和蛋白水平均升高（P<0.01），而H3K4me3蛋白水平明显降低（P<0.05）。在PM2.5暴露下沉默BV2细胞KDM5A后，与PM2.5+小干扰 RNA 阴性对照（siNC）组相比，PM2.5+siKDM5A组细胞激活不明显，向M2型极化，iNOS、抗原分化群16（CD16）和白细胞介素1β表达明显下降（P<0.05，P<0.01），而抗炎因子CD206、几丁质酶3样蛋白3（YM1）和白细胞介素10表达水平上升（P<0.01，P<0.001），同时cGAS、STING的表达水平均降低（P<0.05，P<0.01）。结论KDM5A通过cGAS-STING通路激活小胶质细胞，进而参与孕期PM2.5暴露致子代小鼠大脑皮层的损伤。

关键词：细颗粒物, 环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子, 小胶质细胞, 组蛋白赖氨酸去甲基化酶5A, 大脑皮层,