微塑料慢性低剂量暴露与重性抑郁障碍的关联机制初探：基于生物信息学和分子对接的整合分析

来源：环境与职业医学杂志 2025年第12期北京时间：

作者：刘小溪, 阎兆君,

摘要：背景微塑料（MPs）作为全球性环境污染物，其慢性低剂量暴露对神经系统的潜在危害日益受到关注，但其与重性抑郁障碍（MDD）发病的分子关联机制尚不明确。目的基于生物信息学与机器学习、分子对接方法，探究环境相关剂量MPs慢性暴露与MDD的关联机制，筛选关键靶点并评估其诊断价值。方法使用比较毒理基因组数据库（CTD）筛选MPs靶标。从基因表达综合数据库（GEO）纳入128例MDD患者与64例健康对照的全年龄组（GSE98793，18~75岁）数据集（训练集）筛选差异基因。联合多数据库构建MDD靶标，与MPs靶标取交集筛选MPs-MDD共作用靶点。使用基因/蛋白质相互作用关系检索（STRING）数据库构建蛋白互作网络，CytoHubba插件6种算法鉴定枢纽基因。通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）方法，量化19种免疫细胞浸润（Bindea特征谱）及与枢纽基因相关性。基于多个数据库进行枢纽基因的ceRNA网络构建。采用AutoDock Vina验证MPs单体与枢纽基因靶蛋白结合。整合GSE76826晚发型MDD队列（年龄≥50岁，94例/47对照）建立受试者工作曲线诊断模型。采用最小绝对收缩与选择算子（Lasso）回归进一步筛选核心基因，并进行单基因基因集富集分析（SG-GSEA）分析。结果共鉴定52个MPs-MDD共同作用靶基因。筛选出白细胞介素-1β（IL1B）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL6）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）、连环蛋白β1（CTNNB1）和趋化因子配体2（CCL2）六大枢纽基因，富集于神经炎症反应、脂质代谢紊乱及Wnt/β-catenin信号通路。ceRNA网络构建发现32个微小RNA（miRNA）和27个环状RNA（circRNA）与枢纽基因存在调控关系。免疫浸润分析显示MDD患者外周血嗜酸性粒细胞升高、Th17细胞降低（P<0.05）。分子对接表明双酚A（BPA）与PPARG（ΔG=−5.82 kcal·mol−1）、苯乙烯与IL6（ΔG=−5.61 kcal·mol−1）等存在稳定结合。诊断模型验证PPARG在晚发型MDD中诊断效能优异（AUC=0.942，95%CI：0.899~1.000），联合模型AUC=0.954（95%CI：0.862~1.000）。Lasso回归进一步验证CCL2和PPARG可能为MPs-MDD核心调控基因。SG-GSEA揭示CCL2与免疫炎症通路和线粒体功能障碍相关，PPARG与神经可塑性和蛋白质稳态通路相关。结论MPs慢性低剂量暴露可能通过介导"免疫-代谢-神经"多维调控网络参与MDD发病，CCL2和PPARG可作为环境暴露相关MDD的潜在生物标志物，为理解环境污染与神经精神疾病的关联提供了新的分子视角。

关键词：微塑料, 重性抑郁障碍, 网络毒理学, 分子对接, 环境神经精神病学,