基于网络毒理学与孟德尔随机化的全氟和多氟烷基物质致肝癌关键基因KMT2C研究

来源：环境与职业医学杂志 2025年第12期北京时间：

作者：欧阳楠, 徐伟, 董锋, 朱泽, 吴小琼,

摘要：背景全氟和多氟烷基物质（PFAS）是广泛存在于环境中的持久性有机污染物。流行病学研究显示，PFAS暴露与肝功能障碍及肝癌风险增加密切相关；部分动物和细胞实验也揭示了其肝毒性及潜在致癌性，但相关致癌机制尚未完全明确。目的探究PFAS致肝癌的潜在分子机制，识别其中关键因果基因，并重点评估KMT2C在该过程中的因果关联、表达变化及与PFAS的结合稳定性，以期为PFAS相关肝癌的机制研究与分子靶点发现提供理论依据。方法本研究对选取的6种典型的PFAS进行毒性预测。利用SwissTargetPrediction、STITCH和TargetNet等数据库进行化合物靶基因预测，取并集后获得PFAS潜在作用靶点。通过GeneCards、人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）和药物治疗靶点数据库（TTD）获取肝癌相关基因，取交集得到核心基因；构建化合物-基因-疾病调控网络，并结合STRING数据库构建蛋白互作网络，基于Degree（节点度）值绘制核心基因网络图。进一步开展基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，明确其生物学功能及富集的信号通路；随后，基于两样本孟德尔随机化方法评估候选基因与肝细胞癌之间的因果关系，筛选关键基因；通过AutoDock工具进行分子对接分析评估KMT2C蛋白与PFAS的结合稳定性，并结合TCGA数据验证KMT2C在肝细胞癌与癌旁组织中的表达差异。结果PFAS具有多系统毒性，且在肝损伤和致癌性上存在明显的风险；共识别出266个PFAS靶基因与2923个肝癌相关基因，筛选得到61个交集基因。富集结果显示，交集基因主要富集于表观遗传调控、核受体信号通路及TGF-β、FoxO、Notch等凋亡调控相关通路，提示其参与多维度肿瘤相关生物过程；两样本孟德尔随机化结果显示KMT2C与肝细胞癌存在显著负向因果关联（OR=0.68，P<0.05）；分子对接结果表明，所有PFAS均可与KMT2C蛋白稳定结合，结合能均低于–5.0 kcal·mol−1；KMT2C在肝细胞癌组织中显著上调（组间P=0.025，配对P=8.38×10−4）。结论KMT2C蛋白可与6种PFAS稳定结合，显示出较强的结构亲和性。KMT2C与肝细胞癌发生具有因果关联。TCGA数据显示KMT2C在肝细胞癌组织中显著上调，其可能为PFAS相关肝癌的重要调控靶点。

关键词：全氟和多氟烷基物质, 肝癌, <i>KMT2C</i>, 网络毒理学, 孟德尔随机化, 分子对接,