FTO调控m6A甲基化修饰p16在铝致小鼠学习记忆损伤中的作用

来源：环境与职业医学杂志 2025年第9期北京时间：

作者：杨鹤, 向长鑫, 王茹, 刘洋, 殷金珠, 张慧芳,

摘要：背景研究发现铝暴露可致神经损伤并可通过表观遗传机制影响神经元功能。N6-甲基腺苷（m6A）在神经退行中的作用近年备受关注，脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）作为m6A去甲基化酶，其修饰可能调控p16基因（p16INK4a）的表达，进而加速神经元衰老，推测此机制可能是铝致神经元损伤的关键途径。目的通过铝暴露小鼠模型，探讨FTO调控的m6A甲基化修饰p16基因在铝致小鼠学习和记忆损伤中的作用。方法采用Morris水迷宫评估小鼠的学习和记忆能力，测定逃避潜伏期、目标象限停留时间及穿越平台次数。通过高尔基染色分析海马CA1区神经元树突棘密度及复杂性，并利用透射电子显微镜观察突触结构。采用m6A RNA甲基化定量试剂盒评估m6A修饰水平，蛋白印迹法检测海马FTO蛋白表达，时荧光定量PCR（qPCR）测定FTO和p16的mRNA水平。采用RNA甲基化免疫共沉淀（MeRIP）-qPCR检测p16基因的m6A甲基化修饰水平，验证其与基因表达的相关性。结果水迷宫实验结果显示，随着铝剂量的增加，小鼠的逃避潜伏期延长，目标象限停留时间和平台穿越次数减少，表明学习和记忆能力下降（P<0.05）。铝暴露导致海马CA1区神经元的树突棘密度随剂量增加下降（F=5.191，P=0.004）。与对照组相比，突触后致密物（PSD）随铝暴露剂量增加而减少（F=25.29，P<0.05）。同时，铝暴露提高了小鼠海马m6A甲基化水平（F=16.264，P=0.001）。FTO的mRNA和蛋白表达量随铝剂量增加降低（P<0.05），而p16基因的mRNA表达量和m6A甲基化修饰水平增加（P<0.05）。MeRIP-qPCR结果显示，铝暴露组p16基因m6A修饰水平升高（F=889.041，P<0.05）。结论铝暴露通过下调FTO表达，导致海马区m6A甲基化水平升高，并促使p16表达异常上调，从而损害突触结构和功能，最终导致学习和记忆能力下降。

关键词：铝, m6A甲基化, 脂肪量和肥胖相关蛋白, <i>p16</i>, 学习记忆,