基于PI3K-AKT/MAPK为关键事件构建PFAS-视网膜母细胞瘤有害结局路径

来源：环境与职业医学杂志 2024年第12期北京时间：

作者：桂玉燕, 王廷极, 王铭昊, 徐亚棋, 张蕴晖,

摘要：背景全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露与多种癌症相关，近期研究发现亦可能增加新生儿罹患视网膜母细胞瘤（RB）的风险，然而致病机制尚不明确。目的通过构建基于公共数据库的PFAS-RB 有害结局路径（AOP）框架，以阐明PFAS与RB之间关联的潜在机制。方法通过比较毒理基因组学数据库获取化合物与疾病互作基因，经京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析与先验知识确定关键毒性扰动通路。R语言软件的 “Pathview”包进一步分析预测分子起始事件、关键事件及其相关表型，绘制基因-分子的互作毒性通路网络图。分子对接技术验证PFAS与上游受体亲和力。借鉴经典AOP构建方法，构建了一个以毒性通路为核心的AOP框架。结果通过KEGG富集分析结合已有的先验知识，确定PI3K-AKT/MAPK信号通路作为PFAS诱导RB发生过程中的潜在毒性通路。受体酪氨酸激酶（RTKs）激活为分子起始事件，关键分子原癌基因如RAS和AKT以及核因子κB（NF-κB）活化，抑癌基因P53被抑制。本研究中测算的14种PFAS与大多数RTKs间具有良好的结合活性；其中，氯代多氟醚磺酸盐（Cl-PFESAs）与各个受体间的对接结合能较低，预测的分子对接结果较好；与恶性肿瘤密切相关的原癌基因酪氨酸蛋白激酶、表皮生长因子受体以及神经营养性酪氨酸激酶受体1为预测分子对接结果最好的受体。结论PI3K-AKT/MAPK信号通路可能是PFAS作为RB高危因素的潜在毒理学机制。

关键词：全氟和多氟烷基物质, 视网膜母细胞瘤, 有害结局路径, PI3K-AKT/MAPK信号通路,