亚慢性氟中毒大鼠脑组织RAGE/p38MAPK/NF-κB信号通路的变化及银杏叶提取物和RAGE阻断剂的保护作用

来源：环境与职业医学杂志 2023年第5期北京时间：

作者：梁秋哲, 李红梅, 邓婕, 张婷, 马彦琳, 张凯琳,

摘要：背景长期摄入过量的氟会蓄积在脑组织中并造成神经损伤和学习记忆能力的衰退，晚期糖基化终产物受体（RAGE）/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）/核因子κB（NF-κB）信号通路是其中的重要机制。目的研究亚慢性氟中毒大鼠脑组织RAGE/p38MAPK/NF-κB信号通路的改变，并探讨银杏叶提取物（EGb761）和RAGE阻断剂（FPS-ZM1）对神经记忆能力的保护作用。方法选择雄性清洁级SD大鼠90只，将其分为9组，每组10只，造模周期6个月。分别为对照组（C组）：自由饮用自来水（含氟量<0.5 mg·L−1），低、高剂量染氟组（LF、HF组）：分别自由饮用含氟量为10、50 mg·L−1的自来水；银杏叶提取物干预组（CE、LFE、HFE组）：在C、LF、HF组的基础上，每天给予100 mg·kg−1·d−1 EGb761灌胃；FPS-ZM1干预组（CF、LFF、HFF组）：在C、LF、HF组的基础上，造模结束前7 d每天腹腔注射1 mg·kg−1·d−1 FPS-ZM1。检测各组大鼠的脑氟和血氟含量；水迷宫实验检测各组学习记忆能力；尼氏染色检测各组大鼠海马的病理形态学改变；蛋白免疫印迹法检测脑组织中RAGE及其配体高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、NF-κB、p38MAPK、磷酸化p38MAPK（p-p38MAPK）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）蛋白的表达水平；实时荧光定量PCR法检测RAGE、HMGB1、p38MAPK的mRNA表达水平。结果与C组血氟、脑氟相比，LF、HF组大鼠的血氟、脑氟含量均增加（P均＜0.05）。水迷宫实验结果显示，与C组相比，LF组、HF组的逃避潜伏时间延长，穿越次数减少；与HF组相比，HFE组和HFF组的逃避潜伏时间缩短，穿越次数增加（P均＜0.05）。尼氏染色结果显示，与C组相比，HF组尼氏体数量减少；与HF组相比，HFE组和HFF组尼氏体数量增加。Western blotting结果显示：与C组RAGE、HMGB1、NF-κB、p38MAPK、p-p38MAPK、IL-6、TNF-α蛋白相对表达量相比，LF组RAGE、HMGB1、NF-κB、p-p38MAPK、IL-6和HF组的RAGE、HMGB1、NF-κB、p38MAPK、p-p38MAPK、IL-6、TNF-α上调（P均＜0.05）；与HF组相比，HFE组、HFF组的RAGE、HMGB1、NF-κB、p38MAPK、p-p38MAPK、IL-6、TNF-α蛋白相对表达量均下调（P均＜0.05）；与LF组RAGE、HMGB1蛋白相对表达量相比，LFE组和LFF组均下调（P均＜0.05）。实时荧光定量PCR法结果显示：与C组相比，LF、HF组RAGE、HMGB1的mRNA表达水平上调；与LF组相比，LFE组、LFF组的RAGE的mRNA表达水平下调；与HF组相比，HFE组、HFF组的RAGE、HMGB1的mRNA表达水平下调（P均＜0.05）。结论亚慢性氟中毒引起的中枢神经系统损伤可能与RAGE/p38-MAPK/NF-κB信号通路激活有关，可损害大鼠的学习记忆能力，而EGb761和FPS-ZM1可能对神经损伤有一定的保护作用。

关键词：亚慢性氟中毒, 脑组织, 晚期糖基化终产物受体, 银杏叶提取物, 阻断剂,