铝致大鼠学习记忆损伤中程序性坏死的作用

来源：环境与职业医学杂志 2019年第8期北京时间：

作者：赵宇卿, 李亚芹, 王珊, 张淑惠, 牛侨,

摘要：背景 近年来研究发现铝与多种神经系统疾病的发生发展密切相关，铝的神经毒性作用包括影响中枢神经递质的含量，引起神经细胞死亡，促进Tau蛋白的异常磷酸化和聚集等方面。目前多采用细胞模型来探讨铝致神经细胞程序性坏死的机制。 目的 本研究采用大鼠模型，探讨肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）-受体相互作用蛋白1（RIP1）/受体相互作用蛋白3（RIP3）信号通路是否在铝麦芽酚铝，Al（mal）3致大鼠学习记忆损伤中发挥作用。 方法 40只健康成年雄性SD大鼠，按体重随机分为手术对照组、溶剂对照组、程序性坏死抑制剂（Nec-1）组、Nec-1+Al（mal）3组和Al（mal）3组，每组8只。采用侧脑室注射的方式对大鼠进行急性染毒，Nec-1组给予1.285 4 mmol/L Nec-1 5 μL，Al（mal）3组给予50 mmol/L Al（mal）3 5 μL，Nec-1+Al（mal）3组在给予50 mmol/L Al（mal）3前1 h注射1.285 4 mmol/L Nec-1 5 μL，溶剂对照组给予等体积的生理盐水，手术对照组采用同样侧脑室插管之外不给予任何试剂处理。每2 d定时染毒1次，连续染毒10 d。染毒结束后，通过Y迷宫测定各组大鼠的自发反应交替率，从而检测大鼠空间学习记忆能力；HE染色观察海马组织病理形态变化，电镜观察海马神经元超微结构，Western blot测定各组大鼠海马组织中TNFR1、RIP1、RIP3的蛋白表达水平。 结果 手术对照组、溶剂对照组、Nec-1组和Nec-1+Al（mal）3组大鼠的自发反应交替率没有明显差异，分别为（35.88±2.44）%、（34.38±3.06）%、（35.65±4.48）%和（32.01±6.93）%。与其他4组相比，Al（mal）3组大鼠自发反应交替率下降至（21.96±2.05）%（均P 3组大鼠海马神经元出现不同程度的胞质嗜酸性增强，胞体缩小，胞质呈深红色，细胞排列无序紊乱，神经元数量减少，其余4组大鼠海马神经细胞结构完整、清晰，细胞核清晰可见，核浆比值大，着色均匀，核仁明显，细胞排列整齐有序。电镜下Al（mal）3组大鼠海马神经元胞膜破裂，细胞器大量减少，胞质空泡化，细胞核固缩，核周空化，细胞体积膨胀，神经元之间的突触几不可见；其余4组大鼠海马神经元结构清晰，胞膜完整，胞质饱满，细胞器清晰可见，线粒体、内质网、高尔基体等细胞器围绕在核周，细胞核大而清晰，核仁明显，神经元之间的突触完整且清晰可见。手术对照组、溶剂对照组、Nec-1组和Nec-1+Al（mal）3组间的TNFR1、RIP1和RIP3蛋白表达差异没有统计学意义。与其他4组相比，Al（mal）3组TNFR1、RIP1和RIP3蛋白的表达均明显升高（均P 结论 铝可能通过触发TNFR1-RIP1/RIP3信号通路引起程序性坏死，产生神经毒性，进而损伤学习记忆能力。

关键词：麦芽酚铝, 神经毒性, 学习记忆损伤, 程序性坏死, 肿瘤坏死因子受体, 受体相互作用蛋白,