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引言
癌症是当今世界对人类健康问题造成极大威胁的一类疾病,它是造成全球疾病死亡的第二大原因,每年导致数百万人死亡。目前来讲,癌症的有效治疗方法主要包括手术切除、放疗和化疗。但它们都有着各自的局限性:手术切除容易造成较大的创伤,而且往往会因为切除不彻底引起肿瘤复发或者转移;放疗不仅会由于部分肿瘤对放射线不敏感导致疗效很差,而且还有可能损伤癌细胞周围的正常组织,从而出现如器官衰竭等严重后遗症;作为最常用也是相对最有效的癌症治疗方式,化疗是通过细胞毒性来消除肿瘤,但小分子药物往往会在肿瘤组织中非特异性积累导致出现很严重的毒副作用。此外,耐药性以及水分散性差、缺乏靶向性也导致了化疗药物难以有效发挥抗肿瘤作用。
1906 年,德国科学家 Paul Ehrlich 首次提出了靶向治疗的概念,即通过载体包载抗癌药物用以实现针对癌细胞的靶向递送。靶向治疗可以改善药物在体内的分布,降低药物在正常组织中的毒性。在目前的各类文献报道中,各种类型的纳米材料被用作药物载体用于癌症治疗。这其中包括胶束、脂质体、凝胶、碳点(Carbon dots, CDs)等有机纳米载体以及等离子体纳米颗粒、磁性纳米颗粒、半导体量子点等无机纳米载体。在众多的纳米材料载体中,CDs 凭借良好的水溶性、低毒性、生物相容性以及荧光性质,在实现了增强局部治疗效果的同时,极大地减少了不良反应的发生,近年来引起了多个科学领域的研究人员的广泛关注。
CDs 是碳纳米材料家族中的一个新成员,2004 年,美国南卡罗莱纳大学 Xu 等首次发现了 CDs 的存在。CDs 的尺寸通常小于 10 nm,呈准球形,是一种零维碳纳米颗粒,其内核一般由杂化的 sp²/sp³ 的碳组成,这赋予了 CDs 良好的光稳定性和高比表面积。CDs 的天然来源广泛,并且成本低廉。碳源的选择很大程度上决定了 CDs 的性质,常用的碳源主要包括活性炭、碳纳米管、石墨、氧化石墨烯、碳水化合物、生物质和无机盐等。近年来,随着绿色环保理念的不断加深,生物质 CDs 格外吸引了研究者们的注意。CDs 的表面存在着诸如羧基、氨基和羟基等丰富的官能团,这些功能化表面赋予了 CDs 许多独特的性质,如良好的水溶性和可调节的光致发光性能等;同时,为 CDs 与其他功能小分子或者生物大分子的结合提供了可能性,如此便能够改变 CDs 的性质以满足现实多样化的需求。化疗药物可通过共价键或非共价键与 CDs 连接,CDs 凭借着增强的渗透性和保留效应优先在肿瘤位置积聚。此外,还可以通过将特定靶向配体整合到 CDs 上来进一步增强其靶向性。
目前已有不少文章报道过 CDs 在癌症治疗中的相关应用,详见补充文件第 1 页。而如今,CDs 在癌症治疗中的应用正在以惊人的速度增长,这表明需要更新的综述论文来捕捉这个蓬勃发展领域的最新进展。然而,我们注意到,CDs 作为载体在癌症治疗中的系统梳理尚未见报道。因此,本综述聚焦于 CDs 作为化疗药物、光敏剂、光热剂的递送载体以及化疗和光疗协同增效在癌症治疗中的应用。系统介绍了不同 CDs 的碳源、合成方法、修饰方法以及药物负载情况,并对其实际治疗效果进行了分析。我们希望能为研究 CDs 作为化疗药物载体以及与非侵入性的光疗技术结合治疗癌症提供一些研究思路上的参考。最后,进一步对 CDs 这一递送载体目前存在的局限性进行了讨论,并对其发展前景提出了期待与展望。
2 碳点递送化疗药物
在化疗过程中,由于小分子药物在肿瘤组织中的非特异性蓄积,导致药物治疗效果差和产生严重副作用。过去的十年是 CDs 作为化疗药物的靶向递送载体蓬勃发展的时期,碳源选择以及合成方法是影响 CDs 性质极其重要的因素,碳源选择以及合成方法的多样性导致合成的 CDs 也具有不同的结构和性质,详见补充文件第 1 页及图 S1。研究者们依据不同的碳源、修饰物以及合成方法设计出多种多样的 CDs 载体,我们选取下列有代表性的研究进行介绍。
2.1 多柔比星递送
多柔比星(Doxorubicin, DOX)是一种用于治疗多种恶性肿瘤的常规药物,它可以穿过细胞膜到达细胞核,造成 DNA 损伤,抑制核酸合成,进而诱导细胞凋亡。但它无法区分癌细胞和正常细胞,通常会造成严重的不良反应,因此研究者们不断探索着 DOX 的递送技术。早在 2013 年,Wang 等以牛血清蛋白为原料,通过溶剂热反应制备了 HCDs 用作 DOX 的递送,该系统表现出 pH 控制释放以及能被细胞快速吸收,在肿瘤治疗方面显示出应用潜力。2017 年,Gao 和他的团队也报道了相关研究,他们制备了一种 PEI 和透明质酸(Hyaluronic acid, HA)修饰 CDs,并通过静电作用与 DOX 组装得到复合物 P-CDs/HA-DOX。HA 赋予了其对于癌细胞的靶向性,MTT 比色法证实该复合物递送的 DOX 可有效诱导 Hela 细胞凋亡,该设计为自靶向和引导化疗提供了新的策略。
在最近的研究中,Hailing 等以甘油作为碳源,PEI-25k 作为钝化剂,采用微波水热一步碳化同时完成 CDs 合成和表面钝化,然后通过静电作用将 DOX 与 CD-PEI 偶联得到复合物 CD-PEI-DOX,且经过计算得出载药量约为 35.88%。在控制 pH 的药物释放实验中,他们发现复合物具有在酸性环境下选择性释放药物的能力,这与肿瘤细胞弱酸性的外微环境相吻合。根据流式细胞术实验结果,在处理 48 h 后,相比于空白对照组,CD-PEI 组几乎没有变化,而 CD-PEI-DOX 组的坏死细胞显著增多,且细胞凋亡率高于 DOX 组。该结果一方面表明了 CDs 作为载体有着良好的生物相容性,另一方面证明该递送体系促进了 DOX 以更高的效率和特异性递送至肝癌细胞。随后,他们又通过荷瘤小鼠的体内实验进一步验证了该结果,即经过 CDs 递送的 DOX 可有效抑制肿瘤生长。
在另一项研究中,Wang 等选择 FA 作为靶向分子修饰 CDs 以增强其靶向性。他们选用柠檬酸作为碳源,硅烷偶联剂(KH-792)作为添加剂,采用水热法制备得到 CDs,通过酰胺反应将 FA 附着在 CDs 表面,静电作用将 DOX 负载于 CDs 上最终得到 FA-CDs-DOX。CDs 和 DOX 以相同质量混合时得到最高载药比 31.43%。该体系的药物释放同样存在 pH 响应,这有效控制了 DOX 仅在癌细胞而非正常细胞中的释放,提高了药物的利用率,降低了毒副作用。细胞活性实验以及体内实验证实了 FA-CDs-DOX 对小鼠肝癌的抑制效果明显优于游离的 DOX。该研究为推动 CDs 在肝癌治疗中的临床应用提供了新的策略。
2.2 奥沙利铂和顺铂递送
奥沙利铂(Oxaliplatin, Oxa)和顺铂(Cisplatin (Ⅳ), Pt (Ⅳ))都是当今临床应用广泛的铂类抗癌药物。2013 年,Zheng 等通过将 CDs 表面的氨基和 Oxa (Ⅳ) 表面的羧基结合,开发出了基于 CDs-Oxa 的新型治疗性缀合物。复合物融合了 CDs 的理化及光学性质以及 Oxa 的化疗特性。CDs-Oxa (Ⅳ) 可以有效被癌细胞内吞。在癌细胞的外微环境条件下,Oxa (Ⅳ) 可以快速被还原为 Oxa (Ⅱ)。经过体内实验研究发现,肿瘤体积随时间推移而有效减小,数据表明 91.3% 的肿瘤能够在 6 d 内治愈。
基于 CDs 的药物载体通常具有单一表面性质(聚乙二醇化、带正电或带负电),因此,Feng 等以柠檬酸为碳源、二乙烯三胺为表面钝化剂,热解制备得到一种 CDs。他们以 Pt (Ⅳ) 作为模型药物,将两者结合得到 CDs-Pt (Ⅳ)。随后,他们将带负电荷的聚乙二醇聚合物(Polyethylene Glycol-Poly (allylamine hydrochloride)/Dimethylacrylamide, PEG-(PAH/DMMA))和带正电荷的 CDs-Pt (Ⅳ) 通过静电作用得到载药复合物 CDs-Pt (Ⅳ)@PEG-(PAH/DMMA)。在 pH 6.8 的弱酸肿瘤细胞外微环境下,载药复合物上带负电荷的 PEG-(PAH/DMMA) 可以被水解成带正电荷的聚合物,进而通过静电排斥作用与带正电荷的 CDs-Pt (Ⅳ) 分离。
这就实现了 CDs-Pt (Ⅳ) 在弱酸性的肿瘤外微环境下的电荷可转换性,意味着在正常生理条件下(pH 7.4),带负电荷的载药复合物被同样带负电荷的细胞膜排斥而难以进入正常细胞。而在弱酸性(pH 6.8)的肿瘤外环境中,由于电荷转换,带正电荷的 CDs-Pt (Ⅳ) 可以有效地被癌细胞内吞。进一步通过 MTT 比色法研究了载药复合物在体外环境下对癌细胞的细胞毒性。当在 pH 7.4 环境下,用载药复合物处理人卵巢癌细胞(A2780 细胞),观察到较少的细胞毒性效应;当在 pH 6.8 环境下用同浓度的载药复合物处理癌细胞时,细胞死亡显著增加。最后,进一步探究了载药复合物在生物体内的肿瘤治疗疗效。以荷瘤小鼠作为实验对象,以注射生理盐水小鼠为对照,发现注射载药复合物的小鼠在 14 d 的治疗过程中,肿瘤生长得到极大地抑制。
两组实验小鼠的体重均未受到明显影响,表明载药复合物对动物的副作用较小。这种可以根据外微环境的 pH 条件来实现自身表面电荷转换的创新型的纳米药物载体,不仅克服了基于 CDs 的纳米药物载体的单一表面特性,而且增强了药物的疗效降低了副作用,同时也为后续智能药物纳米载体的开发提供了新的策略。此外,还有卡培他滨(Capecitabine, CAP)以及甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)等临床化疗药物也可通过 CDs 实现靶向递送,详见补充文件第 3 页及图 S2。与其他纳米载体相比,CDs 通常具有可调节的发光性能、更好的生物相容性、更小的尺寸以及易于合成等优点,CDs 与化疗药物缀合物的抗癌功效也已经被多次证实。
然而,这一研究距离真正的临床应用仍有一段距离。一方面是治疗精确度,包括 CDs 对于药物释放速率的控制以及靶向性问题。虽然 CDs 存在着在弱酸性环境下药物释放率较高的整体趋势,但是 CDs 对于药物的释放速率可能是不均匀的,这就难以实现对药物释放的精确控制,进而影响了对于治疗效果的准确把控。同时,靶向性的问题仍面临挑战。尽管表面修饰可以在一定程度上提高靶向性,但目前仍难以实现对特定肿瘤的精准靶向,从而可能对正常细胞造成毒副作用。另一方面则是安全性问题,这也是影响 CDs 用于临床最为关键的因素。虽然研究表明 CDs 普遍是生物相容的,但不同的合成方法和表面修饰可能导致生物相容性的差异。另外,CDs 在生物体内的代谢路径和排泄机制尚未完全明确,某些 CDs 还有可能引发生物体的免疫反应,这些因素都可能对长期使用的稳定性和安全性构成挑战。因此,如何克服这些不足直至把这一类研究应用于临床将是这一研究领域未来的研究方向。
3 碳点递送光敏剂 / 光热剂
光疗具有微创、肿瘤特异性、高光毒性、低暗毒性等特点,是一种有效的肿瘤治疗方法。肿瘤的光疗主要包括光热治疗(Photothermal therapy, PTT)和光动力治疗(Photodynamic therapy, PDT)。两者的作用机制详见补充文件第 4 页。由于传统光敏剂 / 光热剂存在的低生物相容性、缺乏靶向性等缺陷,研究者们的目光逐渐聚焦于 CDs 相关复合物。与化疗药物类似,光疗试剂可以通过共价偶联或分子间相互作用(静电作用、π-π 堆积等)有效负载到 CDs 表面。
CDs 作为光敏剂的递送载体有着如下优点:(1)良好的水溶性和生物相容性,能有效提高光敏剂的稳定性和可降解性,这就可以避免由于聚集导致的活性氧产生减少。(2)优异可调的光学性能,使得能够在不同波长的光照射下激发光敏剂,从而提高治疗效率。(3)荧光成像能力,使 CDs 在 PDT 中不仅能增强,还能实时监测和评估治疗效果。(4)纳米材料的增强渗透和滞留效应,可以使光敏剂更有效地靶向肿瘤组织。为了克服高度疏水性,Wu 等将一种传统光敏剂四铂酞菁络合物(Tetraplatinated porphyrin complex, PtPor)和 CQDs 通过静电作用结合形成一种新型治疗诊断纳米药物(CQDs@PtPor)。
该复合物显示出比裸 PtPor 更强的 PDT 效应,这是由于 CQDs 提高了 PtPor 的 ¹O₂产率。这种基于递送的光敏剂,在体外实验中显示出增强的治疗效果和低毒副作用,在癌症治疗方面显示出巨大的潜力。类似地,针对传统光敏剂原卟啉 IX(Protoporphyrin IX, PpIX)在临床应用上存在的低单线态氧(¹O₂)产率以及光漂白和低生物相容性等限制,Aguilar 等提出了由 CDs 和 PpIX 以不同方式合成的缀合物 PpIX-CD 和 PpIX@CD,表征表明两种缀合物对 PpIX 有着 48% 的负载率,CDs 的递送使得 PpIX 有效作用于靶向癌细胞的同时,并没有限制 ¹O₂产率。综合实验数据得到的结论为:经过 CDs 递送的 PpIX 暗毒性降低了 3.7 倍,光毒性增加了 4.1 倍。这就允许使用更低的药物浓度实现相同的治疗效果,对于生物医学应用具有重要价值。
CDs 也为光热治疗提供了新的思路和条件。IR780 碘化物(IR780)是一种在 780 nm 左右具有强吸收的染料,可以实时监测体内肿瘤的治疗效果并诱导高温,从而在照射部位引起癌细胞凋亡和肿瘤坏死,实现对癌症的治疗。IR780 几乎不能溶解在任何溶剂中,这不可避免地影响了它的治疗效果。此外,IR780 的光稳定性差也限制了其应用。Li 等将柠檬酸热解并用乙酸对羟基官能团进行转化得到石墨烯量子点,然后通过酰胺反应将叶酸附着在 CDs 上得到 GQDs-FA。GQDs-FA 对 IR780 有着 33.19% 的高负载量,负载后 IR780 的水溶性提升了 2400 倍以上。更重要的是,负载 IR780 的 GQDs-FA 表现出良好的光稳定性、肿瘤靶向性以及高光热转换效率。他们通过设计对照实验得出结论:GQDs-FA 中的独特完整 sp² 结构域是具有异常高的负载能力的关键影响因素。在随后的 Hela 细胞摄取实验中,又证明了 FA 的存在使得负载后的 IR780 更容易被癌细胞摄取。
进一步地,又验证了单独的 IR780/GQDs-FA 相对无害,而在 808 nm 激光照射下对 Hela 细胞显示出显著的毒性。除了通过递送光疗试剂增强 PDT/PDT 的疗效外,还有部分 CDs 自身可以发挥光敏剂 / 光热剂的作用,这部分功能化 CDs 同时扮演着试剂与递送载体两重 “角色”,即 “自身递送自身”,为光疗提供了新的策略与研究方向。该部分研究现状详见补充文件第 4 页及图 S3。
Ju 等报道过一种多功能材料,即 N-GQD-DOX-APTES,其中,N-GQD 作为光敏剂在激光照射下产生活性氧杀死癌细胞。DOX 作为化疗试剂,相比于游离 DOX 和 N-GQD-DOX,N-GQD-DOX-APTES 使得 DOX 能够更加有效地在细胞核中积累。这可以归因于两个原因,一是 N-GQD 的递送能力;二是(3 - 氨丙基)三乙氧基硅烷((3-Aminopropyl) triethoxysilane, APTES)的电荷转换特性,即在弱酸性的肿瘤外微环境中表面电荷由负转正,更易于通过带负电的细胞膜,这进一步加强了纳米粒子被肿瘤细胞的内化能力。总之,基于 GQDs 所实现的化疗和 PDT 双重疗法有效提高了抗癌治疗效率。
4 协同治疗
常规化疗是癌症治疗中最重要的治疗模式之一,但其治疗效果往往不能完全达到预期,如 DOX 在临床的应用上往往会受制于不可逆的心肌损伤、心脏毒性和骨髓抑制,不能彻底杀死癌细胞。前文中所提到的基于 CDs 的靶向递送极大地克服了传统化疗药物的缺陷,增强了治疗效果。此外,由于部分 CDs 可以吸收 NIR 光且有着较高的光热转换效率,还有些 CDs 能够将特定波长的光子转移到细胞周围环境中的氧分子中,产生具有细胞毒性的活性氧(特别是 ¹O₂),因此,基于 CDs,将传统化疗和光疗整合到一个纳米平台中无疑是一种非常有效的抗癌治疗策略。
Liang 和他的同事们巧妙地设计了一种核壳结构纳米粒子(GQDs@DOX/PB),在 808 nm 激光照射下显示出优秀的光热性质和光热转换效率,能够有效地引起肿瘤细胞的热消融,表现出优于单一化疗或 PTT 的抗肿瘤效率。此外,该纳米粒子没有溶血毒性,具有出色的血液相容性,能够用于静脉注射。因此,基于 CDs 的功能化纳米平台是肿瘤联合治疗有前途的研究方向。Mahani 等采用水热法合成了 Cu,S,N-CQDs,并负载化疗药物双硫仑(Disulfiram, DSF),通过化疗与 PTT 联合的方式灭杀前列腺癌细胞。在体外细胞实验中,808 nm 的光照射条件下,这些纳米粒子能够迅速升温并加速释放 DSF,最终杀死癌细胞。经过计算,两者的联合指数能达到 71%,有望应用于临床治疗。
传统的光疗往往都是采取单一模式,而单一模式下要么需要高功率激光照射以产生足够的热量,要么由于肿瘤内的缺氧性质而使得疗效有限。因此,Sun 等提出了一种新的概念,即负载少量的光敏剂到光热剂中(它们都可以被一个近红外激光触发)以避免 PTT 和 PDT 的缺点。他们将微量的光敏剂氯素 E6(Chlorin e6, Ce6)锚定在富含氨基的红色碳量子点(RCD)上,在 671 nm 近红外激光照射下具有良好的光热特性(光热转换效率为 46%),同时 Ce6 的 PDT 也可以被该激光照射激活。研究结果表明,Ce6 修饰的 RCD(Ce6-RCD)在低功率激光照射下可产生良好的癌症治疗效果。Ce6-RCD 还表现出多模态成像能力(荧光(FL)、光声(PA)和光热(PT)),可以监测光疗过程。这项研究不仅提出了一种增强癌症光疗疗效的策略,而且提供了一种可用于癌症多模式成像引导和单 NIR 激光触发的 PTT/PDT 协同治疗的有前途的候选者。
Nan 等以贯叶连翘提取物为碳源,通过水热法制备得到的 RCDs 可以同时产生可检测的 ¹O₂和超氧自由基(O₂⁻),通过改变溶剂,RCDs 的 ¹O₂产率可以改变,而 O₂⁻产率不变。体内实验证明了合成出的 RCDs 可用深红色荧光成像引导的 Ⅰ/Ⅱ 型 PDT 的新型纳米粒子实现高效的抗癌效果。一方面,通过 Ⅰ/Ⅱ 型途径实现可控的 ROS 产生杀伤癌细胞;另一方面,RCDs 固有的线粒体靶向性使其能够精确靶向癌细胞,从而具有了癌症治疗候选物的潜力。总的来说,CDs 为光动力 / 光热治疗提供了全新的思路,除了作为载体提高光敏剂 / 光热剂的利用率,达到更好的治疗效果外,部分碳源所合成出的 CDs 可以直接作为光疗试剂发挥作用或者辅助实现协同治疗效果,具有重大的研究意义。
5 结论和展望
本文总结了 CDs 作为纳米载体对于肿瘤治疗的突破性进展。一方面是对于常规化疗药物的递送,凭借靶向性,能够在增强药物疗效的同时,降低对正常组织的毒副作用;另一方面,在 PDT/PTT 中,CDs 的靶向递送能够克服光疗试剂本身存在的水溶性差等诸多缺陷,增强治疗效果,减少不良反应的发生,也有部分 CDs 可以直接作为光疗试剂实现 “递送自身”。此外,CDs 还在多种治疗方式的联合治疗中扮演了重要角色,以 CDs 作为媒介,可以实现化疗与光疗的联合,同时也可以实现光疗之间的联合治疗,这进一步增强了对于肿瘤的治疗效果。然而,尽管 CDs 作为纳米载体在肿瘤治疗的研究中已经取得了诸多可喜的进展,但在面向未来的临床转化中,仍面临着许多挑战。
(1) 碳源以及合成方法。CDs 的来源广泛,活性炭、碳纳米管、石墨、氧化石墨烯、碳水化合物、生物质和无机盐等都可以作为前体,但是,广泛的来源也意味着选择的困难性。近年来,中草药 CDs 成为了热门研究领域。一方面,生物质 CDs 有着更好的生物相容性;另一方面,中草药所制备出的 CDs 往往能够在一定程度上继承前者本身的药效,对于疾病的治疗具有一定积极作用。此外,CDs 的合成方法相对简单,这可以有效控制成本。但近年来的研究表明,无论何种方法,所合成出的 CDs 都是不纯的,其中往往掺杂着小分子和聚合物,因此会在后续的生物医学应用中存在差异。基于以上原因,可以看出在未来的 CDs 研究中,制备过程仍是不可忽视的一环,如何本着绿色安全的原则,选出合适的碳源,设计出简单且可控的合成方式需要研究者们思考。
(2) 靶向性及稳定性。表面修饰赋予了 CDs 靶向性,使其在早期的基于受体的肿瘤靶向治疗研究中取得了成功;但不可忽视的一个现实是只有很少的受体仅在癌细胞膜上高度表达,大多数受体是同时存在于癌细胞和正常细胞中。另外,CDs 的稳定性也面临不确定性,存储时间和环境条件的变化有可能导致 CDs 在生物体内的分布和药物释放特性发生改变;表面修饰和药物的负载可能对于 CDs 的整体性能造成影响;相比于实验室条件,复杂的生物体内环境对缀合物的稳定性提出了更高的要求。面对这些问题,需要研究者们不断摸索改进制备工艺、表面改性技术以及更加合理的存储和应用策略,来提高 CDs 在肿瘤治疗中的稳定性和有效性。
(3) 安全性。尽管研究表明绝大部分 CDs 有着较高的生物相容性,但这些结论都是基于传统的斑马鱼或小鼠动物模型,而人类体内环境有着更高的复杂性,这就对 CDs 的安全性提出了更高的要求。温度、作用时间、pH 等一系列影响因素都有可能改变 CDs 的细胞毒性。还有极为重要的一点,那就是到目前为止,对于 CDs 在生物体内的循环路径以及排泄机制尚未完全明确,这都增加了 CDs 在真正临床应用上的不确定性。因此,在未来很长一段时间,CDs 的安全性评估仍是重中之重,在适当的条件下,有必要借助非人灵长类动物进行毒性研究。
(4) 此外,长波长发射 CDs 合成仍然较少,特别是近红外 CDs 的合成,这一点对于体内应用很重要。诊疗一体化以及相关的机制研究仍然处于起步阶段,进一步深入的研究工作有待开展。
总的来说,尽管存在以上挑战,但与其他纳米材料相比,CDs 的优势显而易见。经过近二十年的发展,它们已在多个领域被证明是不可替代的。而在未来的研究方向中,除了需要攻克以上困难外,还有许多其他应用前景:递送基因片段以纠正或弥补患者的基因缺陷,实现对遗传性疾病以及癌症的治疗;进一步开发基于 CDs 的协同治疗,包括化疗、光疗以及声疗等治疗方式的联合;充分发挥 CDs 的荧光特性优势,实现诊断 - 治疗的实时一体化。挑战伴随着机遇,我们期待未来开发出更多令人兴奋的新型 CDs,并在临床应用中取得突破性进展。
李乃辉;张清梅;杨国庆;程泽伟;杜秀娟;孙凌翔;王 伟;李 冰,太原科技大学应用科学学院;山西医科大学口腔医院;山西医科大学第二医院,202412